Diagnostik zwischen Standard und Innovation

Ein unerfüllter Kinderwunsch betrifft etwa einen von 6 Menschen weltweit¹, wobei in rund der Hälfte der Fälle männliche Faktoren allein oder kofaktoriell zur Fertilitätsstörung beitragen. Trotz umfassender Diagnostik kann bei etwa 2 Dritteln der Männer keine klare Ursache für die Infertilität festgestellt werden. Das phänotypische Spektrum reicht von Normozoospermie bis hin zu unterschiedlich ausgeprägten Einschränkungen der Ejakulatqualität, doch die zugrunde liegende Störung bleibt unklar. Gerade vor diesem Hintergrund ist es von entscheidender Bedeutung, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer kausal orientierten Therapie profitieren könnten, bevor die Entscheidung für oder gegen Verfahren der medizinisch assistierten Reproduktion getroffen wird.

Diagnostik der männlichen Infertilität

Die Diagnostik sollte nach einem Jahr ungeschützten Geschlechtsverkehrs ohne eingetretene Schwangerschaft eingeleitet werden. Bei Auffälligkeiten in der Vorgeschichte (männlich oder weiblich) oder bei einem Alter der Frau von 35 Jahren oder älter wird eine frühere Abklärung empfohlen.²

Neben der ausführlichen (Paar-)Anamnese und der körperlichen Untersuchung, inkl. Ultraschall des äußeren Genitals, ist die Ejakulatuntersuchung, basierend auf den WHO-Kriterien, eine der relevanten Analysen.

WHO-Kriterien. Das WHO-Manual³ zur Untersuchung menschlicher Spermien wurde zuletzt grundlegend überarbeitet. Die 6. Auflage hat die Referenzgrenzen auf Basis großer internationaler Datensätze moderat angepasst. Die Basisparameter umfassen die Gesamtspermienzahl, die Spermienmotilität sowie die Spermienmorphologie. Eine Normozoospermie liegt vor, wenn alle 3 Basisparameter im Referenzbereich liegen (mindestens 39 Mio. Spermien pro Ejakulat, mindestens 30 % progressiv motile Spermien sowie mindestens 4 % normal geformte Spermien). Die diagnostische Aussagekraft des Spermiogramms ist abhängig von der sexuellen Karenz und der Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, daher sollte es innerhalb von 8 bis 12 Wochen mindestens einmal wiederholt werden.⁴ Insbesondere im Falle einer Normozoospermie ist seine klinische Aussagekraft im Hinblick auf funktionelle Einschränkungen begrenzt. In den Kapiteln zu erweiterten und fortgeschrittenen Analysen werden daher Verfahren vorgestellt, die beispielsweise die Funktion der Spermien oder deren DNA-Integrität untersuchen. Letzteres beschreibt die DNA-Fragmentation, die zwar bisher wenig standardisiert ist, aber mit erhöhten Abortraten und verminderten Schwangerschaftsraten assoziiert wird.

Eine wesentliche Weiterentwicklung stellt zudem der seit 2023 verfügbare CatSper-Test dar, der erstmals einen Funktionsdefekt des Kalziumkanals der Spermien direkt nachweisen kann.⁵ Liegt ein solcher CatSper-Defekt vor, ist eine natürliche Befruchtung ausgeschlossen, sodass die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) die einzige sinnvolle Therapieoption darstellt und dem Paar so erfolglose Versuche mit intrauteriner Insemination (IUI) oder In-vitro-Fertilisation (IVF) erspart bleiben. Dieser einfache Labortest hat daher bereits Eingang in die Diagnostik insbesondere bei normozoospermen Männern gefunden, von denen etwa 1–2 % betroffen sind. Bei einem auffälligen Testergebnis sollte eine genetische Untersuchung des CatSper-Gens erfolgen, da damit die Diagnose und somit eine Grundlage für die Kostenerstattung der ICSI-Therapie gesichert werden kann.

Hormonanalyse. Die hormonelle Basisdiagnostik konzentriert sich auf das follikelstimulierende Hormon (FSH), das luteinisierende Hormon (LH) und Testosteron. Abweichungen können gezielt zur weiteren Abklärung genutzt werden, etwa zur Differenzierung zwischen primärem testikulärem Schaden und sekundärem Hypogonadismus. FSH spielt eine zentrale Rolle für die Initiierung und Aufrechterhaltung der Spermatogenese. Genetische Varianten im FSHB–Gen – insbesondere das T-Allel des Polymorphismus rs10835638 – beeinflussen die FSH-Regulation klinisch relevant: Betroffene Männer weisen geringere Hodenvolumina, reduzierte Spermienzahlen und niedrigere FSH-Werte auf als der normale Regelkreis erwarten lässt (normal wäre ein erhöhtes FSH bei einer Oligozoospermie). Weitere Studien zur Einordnung dieses funktionellen Hypogonadismus mit einer isolierten FSH-Defizienz konnten sowohl für Patienten mit einer normogonadotropen Oligozoospermie als auch für Patienten mit einer Azoospermie zeigen, dass ihre FSH-Werte bei Vorliegen eines T-Allels unter denen vergleichbarer Patientengruppen bleiben.⁶ Eine negative Beeinflussung der Sertoli-Zell-Funktion durch das Vorliegen eines T-Allels konnte als Ursache für die geringere Spermienausbeute ausgeschlossen werden.⁶ Rund 17% der idiopathisch infertilen Männer tragen eine solche FSHB-Variation, die damit zu den häufigsten funktionellen Störungen gehört.

Skrotalsonografie. Unveränderten Stellenwert hat die Skrotalsonografie, bei der Hodenvolumen und -textur sowie Nebenhodenpathologien oder auch Varikozelen erfasst werden. Durch die Etablierung von Referenzwerten an einer fertilen Kohorte können die oftmals subjektiven oder klinisch ungenauen Palpationsbefunde besser objektiviert und mit den Laborbefunden korreliert und differenzialdiagnostisch bewertet werden.^{7, 8} Der normal entwickelte Hoden weist ein unteres Hodenvolumen von 11 bis 12 ml auf, im Mittel 17 ml.

Genetische Untersuchungen. Bei einer ausgeprägten Einschränkung der Samenqualität unter 5 Mio./ml wird eine regelhafte genetische Diagnostik empfohlen. Diese umfasst seit vielen Jahren die Chromosomenanalyse, das Screening auf Y-chromosomale AZF-Deletionen, die Analyse des CFTR-Gens bei Verdacht auf eine obstruktive Störung sowie – bei klinischem Verdacht auf einen kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus – die Untersuchung entsprechender Signalweg-Gene. Insbesondere bei einer Azoospermie hat sich über die Erkennung neuer Genvarianten bei Infertilität der Standard für die Diagnostik auf ein Azoospermie-Gen-Panel erweitert, und es werden bei > 25 % der Patienten genetische Ursachen (z.B. Klinefelter-Syndrom, Y-chromosomale Deletionen, TEX11-Mutationen etc.) identifiziert.⁹

Kinderwunschbehandlung

Die Auswahl einer reproduktionsmedizinischen Therapie hängt schließlich von der Kombination weiblicher und männlicher Faktoren, dem Alter der Partnerin sowie den Wünschen des Paares ab. Die Indikationsstellung zur ICSI erfordert in Deutschland nach aktueller Richtlinie der Bundesärztekammer das Vorliegen einer schweren männlichen Fertilitätsstörung, die durch eine andrologische Untersuchung sowie 2 nach WHO-Kriterien erhobene Spermiogramme dokumentiert ist. Ziel ist es, therapierbare Ursachen rechtzeitig zu erkennen und unnötige invasive Maßnahmen zu vermeiden. Dieses Vorgehen unterstreicht die Notwendigkeit einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit von Andrologie und Gynäkologie, um für jedes Paar die individuell bestmögliche Therapie zu ermöglichen.

Komorbiditäten bei Fertilitätsstörungen

Die meisten Männer mit Fertilitätsstörungen sind zum Zeitpunkt der Abklärung ansonsten gesund. Mehrere Studien haben jedoch wiederholt gezeigt, dass unfruchtbare Männer ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Begleiterkrankungen aufweisen, auch wenn die kausalen Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen größtenteils unklar bleiben. Spezifische Assoziationen wurden u.a. für kardiovaskuläre Erkrankungen und eine erhöhte Mortalität, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, metabolisches Syndrom, Autoimmunerkrankungen (wie multiple Sklerose), Keimzelltumoren des Hodens sowie Prostatakarzinome beschrieben.

Bei einigen ätiologischen Faktoren der Infertilität, wie etwa dem sekundären Hypogonadismus, bei dem ein verringerter Testosteronspiegel als Risikofaktor für spätere Komorbiditäten wirken kann, ist der kausale Zusammenhang offensichtlich. Aber auch Männer mit einer Normozoospermie weisen bei genauer Untersuchung bereits Veränderungen des Testosteronspiegels und des Metabolismus auf, die bereits auf ein späteres Risikoprofil hinweisen können.¹⁰

Da in der Mehrzahl der Fälle, wie oben beschrieben, eine Infertilität unbekannter Ursache vorliegt, ist die Identifizierung potenziell gemeinsamer ätiologischer Grundlagen von Infertilität und Komorbiditäten erschwert. Ein besseres Verständnis der Ätiologie dieser phänotypischen Koinzidenzen würde die mögliche Rolle der männlichen Infertilität als frühen Marker für spätere Begleiterkrankungen untermauern und zu einem vertieften Verständnis der Ursachen von Infertilität beitragen.