Lymphome: Heterogenität als klinische Herausforderung

Lymphome umfassen eine sehr heterogene Gruppe maligner Erkrankungen des lymphatischen Systems und werden traditionell in Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) unterteilt. Letztere stellen jedoch keine einheitliche Krankheitsentität dar, sondern zahlreiche Subtypen mit unterschiedlicher Biologie, Klinik und Prognose (Tab.). Lymphome können sich aus B-Lymphozyten oder T-Lymphozyten entwickeln. Zu den häufigsten Vertretern zählen aggressive Formen wie das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) sowie indolente Lymphome wie das follikuläre Lymphom (FL) oder die chronisch lymphatische Leukämie (CLL). In Österreich betrafen im Jahr 2024 rund 4 % aller Krebsneuerkrankungen ein Lymphom (1.838 Fälle), wovon 11% ein Hodgkin-Lymphom waren.¹

Tab.: Übersicht über einige Lymphome

Symptomatik

Klinisch präsentieren sich Lymphome häufig unspezifisch. Leitsymptom ist eine meist schmerzlose Lymphknotenschwellung, die über mehrere Wochen persistiert und nicht plausibel durch eine infektiöse Ursache erklärt werden kann. Hinzu kommen in manchen Fällen Fieber, Nachtschweiß und ungewollter Gewichtsverlust („B-Symptome“), die insbesondere bei aggressiven Verläufen wegweisend sein können. Weitere Hinweise ergeben sich aus Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit und Leistungsknick, aus Blutbildveränderungen mit Infektanfälligkeit oder aus lokalen Beschwerden bei extranodaler Organbeteiligung.
Ein strukturiertes Screening zur Früherkennung existiert nicht. Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel anlassbezogen bei klinischem Verdacht und erfordert zwingend eine histologische Sicherung. Angesichts der prognostischen und therapeutischen Relevanz der Subtypisierung kommt der frühzeitigen Abklärung persistierender Lymphknotenschwellungen und unklarer Allgemeinsymptome besondere Bedeutung zu.

Diagnostik und Staging

Bei klinischem Verdacht auf ein Lymphom ist eine Exstirpation des betroffenen Lymphknotens mit histopathologischer und immunphänotypischer Aufarbeitung zur genauen Einordnung der Krankheitsentität unumgänglich; aus Stanzbiopsien gewonnenes Material ist aufgrund der eingeschränkten Beurteilbarkeit in der Regel nicht ausreichend.
Ist die Diagnose gesichert, erfolgen weitere Untersuchungen zur Feststellung der Ausbreitung bzw. Staging durch eine Schnittbildgebung mittels CT. Zur Bestimmung des Stadiums wird die (modifizierte) Ann-Arbor-Klassifikation herangezogen, die sich nach Anzahl und Lage betroffener Lymphknotenregionen sowie nach extralymphatischen Manifestationen richtet, weiters wird Vorhandensein bzw. Abwesenheit von B-Symptomen registriert. Anhand des Stagings erfolgt die Festlegung der Therapieintensität.
Der Einsatz einer PET/CT erfolgt abhängig vom Lymphom-Subtyp und ist beim Hodgkin-Lymphom sowie bei aggressiven NHL bei Diagnosestellung sowie nach einer definierten Anzahl von Therapiezyklen zur Therapieadaption relevant. Mit der Etablierung der PET-CT wird die Knochenmarkpunktion im Staging von Hodgkin-Lymphomen und aggressiven NHL deutlich seltener benötigt und wird nur noch selektiv, insbesondere bei indolenten Lymphomen, angewendet.

Therapieprinzipien: indolente vs. aggressive Verlaufsformen

Die Therapie von Lymphomen richtet sich maßgeblich nach der Biologie der Erkrankung. Klinisch hat sich dabei die Unterscheidung zwischen indolenten und aggressiven Verlaufsformen als zentral etabliert, da sich daraus grundlegend unterschiedliche Behandlungsstrategien ableiten.
Das Hodgkin-Lymphom sowie aggressive NHL sind durch ein rasches Tumorwachstum und eine oft ausgeprägte Symptomatik gekennzeichnet. Unbehandelt verlaufen sie meist rasch progredient und führen zum Tod; gleichzeitig sind sie jedoch in vielen Fällen kurativ behandelbar. Entsprechend besteht die therapeutische Strategie in einer zeitnah eingeleiteten, intensiven Chemo- bzw. Immunchemotherapie mit kurativem Anspruch, ggf. ergänzt durch Strahlentherapie. Ziel ist die vollständige Remission und dauerhafte Heilung.
Demgegenüber zeigen indolente Lymphome wie das FL oder die CLL typischerweise einen langsamen, oft über Jahre stabilen Verlauf. Viele Patient:innen sind initial asymptomatisch, sodass nicht in jedem Fall unmittelbar eine Therapie erforderlich ist. In diesen Situationen kann eine abwartende Strategie („watch and wait“) unter regelmäßigen Kontrollen ohne prognostischen Nachteil verfolgt werden. Dieser Ansatz kann jedoch für Patient:innen eine große psychische Belastung darstellen, weshalb ein offener Austausch mit dem Behandlungsteam entscheidend ist, um Ängste abzubauen. Wird eine Behandlung notwendig, erfolgt diese in der Regel mit dem Ziel der Krankheitskontrolle und Symptomlinderung.

Therapeutische Optionen

Moderne Therapieansätze umfassen neben klassischen Immunchemotherapien zunehmend zielgerichtete Substanzen und Antikörpertherapien sowie zellbasierte Ansätze.

Chemotherapie

Standard in der Erstlinientherapie beim Hodgkin-Lymphom und aggressiven NHL wie dem DLBCL³ ist eine Chemo- bzw. Chemoimmuntherapie, oft ergänzt durch eine Strahlentherapie. Schema und Intensität der Chemotherapie hängen von Art des Lymphoms, Stadium, Alter und körperlicher Verfassung der Patient:innen ab.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie stellt bei Lymphomen eine wichtige Ergänzung zur systemischen Behandlung dar. Sie kommt vor allem bei lokal begrenzten Stadien – insbesondere beim Hodgkin-Lymphom² und bei aggressiven NHL– konsolidierend nach Chemotherapie zum Einsatz. Darüber hinaus kann sie bei indolenten Lymphomen in frühen Stadien auch kurativ eingesetzt werden oder in fortgeschrittenen Situationen zur palliativen Symptomkontrolle beitragen.

Monoklonale Antikörper

Humanisierte monoklonale Antikörper gegen CD20 (Rituximab, Obinutuzumab) sind ein zentraler Bestandteil der Therapie von B-Zell-Lymphomen und bilden weiterhin die Basis vieler Immunchemotherapie-Regime.⁴ Der gegen CD19 gerichtete Antikörper Tafasitamab hat sich in Kombination mit Lenalidomid in der Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) DLBCL sowie in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab beim r/r FL etabliert.⁵

Moderne Immun- und zielgerichtete Therapien

Bispezifische Antikörper wie z.B. Glofitamab, Epcoritamab oder Odronextamab sind eine neue Klasse von Immuntherapeutika, die Tumorzellen und T-Zellen gleichzeitig binden und so eine gezielte zelluläre Immunantwort vermitteln. Sie zeigen insbesondere bei aggressiven B-Zell-Lymphomen eine vielversprechende Wirksamkeit.⁶

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind zielgerichtete Krebstherapien, die spezifisch an ein Antigen auf der Oberfläche der Krebszelle binden, in die Zelle aufgenommen werden und dort ein Zytostatikum freisetzen, das an den Antikörper gekoppelt ist, was eine gezielte Wirkstoffabgabe ermöglicht. Polatuzumab-Vedotin wird bei r/r DLBCL eingesetzt, hat aber auch in der Erstlinie vielversprechende Ergebnisse in der POLARIX-Studie⁷ gezeigt.⁸ Mit dem ADC Brentuximab-Vedotin wurde zuletzt im BrECADD-Regime ein neuer Therapiestandard bei Hodgkin-Lymphomen etabliert (HD21-Studie).⁹

Die CAR-T-Zell-Therapie stellt einen innovativen immuntherapeutischen Ansatz dar. Dabei werden patienteneigene T-Zellen genetisch so modifiziert, dass sie tumorspezifische Antigene erkennen und gezielt eliminieren können. Insbesondere bei r/r B-Zell-Lymphomen konnten über CD19-gerichtete CAR-T-Zellen klinisch relevante, langanhaltende Remissionen erzielt werden – sie gelten heute als Standardtherapie bei primär refraktären oder früh (innerhalb von 12 Monaten) rezidivierenden aggressiven B-Zell-Lymphomen. Auch beim Hodgkin-Lymphom werden CAR-T-Ansätze gegen CD30 in klinischen Studien untersucht und zeigen vielversprechende frühe Ergebnisse.¹⁰

Orale zielgerichtete Therapien

Bei der Behandlung der CLL stehen heute orale zielgerichtete Therapien im Vordergrund. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax wird insbesondere in zeitlich begrenzten Kombinationstherapien eingesetzt und ermöglicht hohe Remissionsraten bei gleichzeitig fester Therapiedauer. Als Alternative bzw. Standardoptionen in der kontinuierlichen Therapie kommen moderne Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Acalabrutinib und Zanubrutinib zum Einsatz. Die Therapiewahl erfolgt dabei zunehmend risikoadaptiert unter Berücksichtigung genetischer Marker, Komorbiditäten und Patientenpräferenz.¹¹
Zusammenfassend richtet sich die Therapieentscheidung primär nach Subtyp, Krankheitsdynamik und individueller Patientensituation. Grundsätzlich sollte immer, sofern möglich, bei geeigneten Patient:innen die Teilnahme an klinischen Studien^{2, 3, 11–14} erwogen werden.

Nachsorge: Hodgkin-Lymphom und aggressive NHL

Die Nachsorge nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms oder aggressiven NHL dient der frühzeitigen Erkennung von Rezidiven, der Erfassung von Spättoxizitäten sowie der Prävention und Diagnostik sekundärer Malignome und kardiovaskulärer Langzeitkomplikationen. Die konsequente Modifikation kardiovaskulärer Risikofaktoren (u. a. Nikotin, Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus) ist dabei essenziell.^{2, 3} Wichtig sind zudem Impfprogramme und immunologische Langzeitsurveillance (siehe Kasten).

Die Kontrollen nach abgeschlossener Therapie erfolgen in der Regel engmaschig in den ersten Jahren (vierteljährlich bis halbjährlich), mit anschließender Verlängerung der Intervalle auf jährliche Untersuchungen. Im Vordergrund stehen Anamnese, körperliche Untersuchung und Basislabor. Bildgebungen mittels CT oder PET/CT werden nicht routinemäßig empfohlen, sondern sind nur bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder eine Komplikation indiziert; eine histologische Sicherung bleibt bei Rezidivverdacht obligat. Zusätzlich wird die Teilnahme an allgemeinen Krebsfrüherkennungsprogrammen empfohlen.^{2, 3}