Fortschritte in Diagnose und Therapie

Das Prostatakarzinom (PCa) ist mit einer Inzidenz von 30 % aller Krebsneudiagnosen die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Österreich und nach dem Lungenkrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.¹ Der größte Risikofaktor für das PCa ist das Alter: Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 72 Jahre.

PCa-Früherkennung und die Rolle des PSA-Wertes sowie der Tastuntersuchung der Prostata

Die europäischen Leitlinien empfehlen die Krebsfrüherkennung mittels prostataspezifische Antigen (PSA) für Männer ab 50 Jahren, ab 45 Jahren bei positiver Familienanamnese (PCa < 60 J.) oder afroamerikanischer Abstammung, sofern die Lebenserwartung ≥ 15 Jahren liegt.² Patienten mit einer BRCA-Mutation können ab 40 Jahren einer PSA-Bestimmung zugeführt werden. Neben klinisch signifikanten Tumoren werden jedoch noch deutlich mehr Karzinome entdeckt, die nie symptomatisch geworden wären. Männer sollten daher über die Vor- und Nachteile des PSA-Screenings und die Möglichkeit der Übertherapie informiert werden. Besteht nach der Aufklärung der Wunsch zur Früherkennung, soll eine PSA-Bestimmung erfolgen.³

Kritisch gesehen und von den rezent aktualisierten Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie nicht mehr empfohlen wird die alleinige digital-rektale Untersuchung (DRU) zum Screening.³ Eine rezente Metaanalyse aus Wien verglich Daten aus 8 Studien mit über 85.000 Probanden, wobei für die DRU (allein oder in Kombination mit PSA-Bestimmung) keine Verbesserung bei der Früherkennung des PCa im Vergleich zum PSA-Test allein nachgewiesen werden konnte.⁴
Das Alter, ab dem das Screening zur Früherkennung gestoppt werden sollte, wird ebenso kontrovers diskutiert. Bei der Beurteilung sind neben dem Alter Komorbiditäten ein wichtiger Faktor.

Diagnostik und Staging

Besteht eine mindestens zweifach bestätigte PSA-Erhöhung, sollte als nächster Schritt eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Prostata durchgeführt werden. Finden sich in der MRT karzinomverdächtige Areale, soll eine Biopsie der Prostata durchgeführt werden. Alternativ zur multiparametrischen MRT (mpMRT) kann hierfür, basierend auf den Daten der PRIME-Studie, eine biparametrische MRT durchgeführt werden.⁵ Wird in der Prostatabiopsie ein Karzinom diagnostiziert, erfolgt je nach Risikogruppe eine Ausbreitungsdiagnostik (Staging). Patienten mit niedrigem und günstigem intermediärem Risikoprofil benötigen keine zusätzliche Bildgebung. Die konventionelle Ausbreitungsdiagnostik für höhere Risikogruppen umfasst eine Computertomografie (CT) und eine Knochenszintigrafie.³ Rezent hat sich die prostataspezifische Membranantigen-Positronenemissionstomografie (PSMA-PET/CT) als äußerst sensitives Verfahren zur Detektion von Metastasen erwiesen und sollte daher für Patienten mit Hochrisikoprofil und bei ungünstigem intermediärem Risikoprofil empfohlen werden.²

Strategien beim lokal begrenzten PCa

Active Surveillance. Die aktive Überwachung kommt für alle Patienten in Frage, die ein geringes Risiko haben, an einem PCa zu versterben (Tab.).

Die EAU-Leitlinien empfehlen die aktive Überwachung für Patienten mit Low-Risk-PCa und für ausgewählte Patienten mit lokal begrenztem PCa der intermediären Risikogruppe mit günstigem Risikoprofil (Gleason 7a mit < 10 % Gleason-Pattern 4, PSA <10 ng/ml, ≤cT2a, geringer Tumorausdehnung in Bildgebung und Biopsie).

Das typische Überwachungsprotokoll umfasst regelmäßige PSA-Bestimmung, DRU, MRT und je nach Verlauf Rebiopsien. Die prospektiv randomisierte ProtecT-Studie verglich bei 1.643 Männern zwischen 50 und 69 Jahren Active Surveillance vs. Bestrahlung vs. radikale Prostatektomie über einen Nachbeobachtungszeitraum von rund 15 Jahren. Hinsichtlich des Sterberisikos durch PCa konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden, in der Studienpopulation fanden sich jedoch überwiegend PCa mit niedrigem oder intermediärem Risikoprofil.⁶

Radikale Prostatektomie. Bei der radikalen Prostatektomie wird die gesamte Prostata einschließlich der Samenbläschen und gegebenenfalls der umliegenden Lymphknoten entfernt. Bei den operativen Techniken wurden im Laufe der Zeit die offenen Zugänge durch roboterassistierte Methoden erweitert.³

Strahlentherapie. Die perkutane Strahlentherapie, die bei allen Risikoprofilen ggf. in Kombination mit Hormontherapie eingesetzt wird, ist in den letzten Jahren immer präziser geworden – die sogenannte Ultrahypofraktionierung verwendet höhere Einzeldosen, wobei die gesamte Behandlung in 3 bis 7 Sitzungen erfolgt. Bei der LDR-Brachytherapie („Low dose“-Kurzdistanztherapie), die nur bei niedrigem oder günstigem intermediärem Risikoprofil geeignet ist, werden transperineal radioaktive „Seeds“ in die Prostata implantiert, die kontinuierlich Strahlung abgeben.

Nachsorge beim lokal begrenzten PCa. Die Nachsorge nach der kurativen Behandlung eines lokal begrenzten PCa ist ein wichtiger Bestandteil der Patientenversorgung. Im Mittelpunkt der Nachsorge steht die regelmäßige Kontrolle des PSA-Wertes.
Rund 30 % aller Patienten entwickeln im Rahmen der Nachsorge ein biochemisches Rezidiv (BCR).⁷ Dies ist entweder als bestätigter Anstieg auf über 0,2 ng/ml nach radikaler Prostatektomie oder als Anstieg über 2 ng/ml über den tiefsten gemessenen PSA-Wert (Nadir) nach Strahlentherapie definiert. Sollte das der Fall sein, wird als nächster Schritt eine PSMA-PET/CT-Untersuchung durchgeführt, um Metastasen auszuschließen. Sollte das nicht der Fall sein, auch wenn in der Bildgebung kein Lokalrezidiv sichtbar ist, ist bei radikaler Prostatektomie im Vorfeld eine Bestrahlung der Prostataloge mit/ohne Androgendeprivationstherapie (ADT) die Therapie der Wahl. Eine systemische Therapie mit dem Androgenrezeptor-Signalinhibitor (ARSI) Enzalutamid ± ADT wird bei rascher PSA-Verdopplungszeit (< 9 Monate) empfohlen, wenn die Patienten bildgebend frei von Metastasen sind.⁸ Aufgrund der aktualisierten Überlebensdaten wird eine Monotherapie mit Enzalutamid in diesem Setting nicht empfohlen.⁹

Therapie des metastasierten PCa

Metastasiertes hormonsensitives PCa (mHSPC). Die Grundlage der Behandlung des metastasierten PCa ist es, den Testosteronspiegel im Körper auf Kastrationsniveau zu senken, um das Wachstum der hormonabhängigen Krebszellen zu hemmen und so die Krankheitsprogression zu verlangsamen. Die therapeutischen Optionen hierfür haben sich in den letzten Jahren deutlich weiterentwickelt (Abb.): Kombiniert mit der bewährten ADT kommen Doublet-Therapien mit ARSI (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) oder sogar Triplet-Therapien (Abirateron, Darolutamid) mit zusätzlicher Chemotherapie (Docetaxel) zum Einsatz.¹

Abb.: Flussdiagramm der Therapiemöglichkeiten beim mHSPC

Zur optimalen individuellen Therapiefindung werden einerseits Tumorlast und Risikoprofil berücksichtigt, andererseits, ob eine Metastasierung bei Erstdiagnose (synchron) oder erst im Verlauf der Erkrankung (metachron) vorliegt. Auch in Österreich ist die Triplet-Therapie angekommen, wie aktuelle Real-World-Daten belegen, und sie wird hauptsächlich bei synchron metastasierten Patienten mit hoher Tumorlast angewandt.¹¹

Molekulargenetische Untersuchungen und biomarkerbasierte Therapieansätze gewinnen bereits im mHSPC zunehmend an Bedeutung. Eine frühzeitige molekulare Testung von HRR-, Mismatch-Repair- und Mikrosatelliteninstabilität (MSI) sowie immunhistochemische Färbungen zum Nachweis eines PTEN-Verlusts werden von den aktuellen europäischen Guidelines empfohlen.² Bei Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen („Homologous recombination repair“-Gene, HRR), die an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt sind, gewinnen die PARP-Inhibitoren an Bedeutung. Neu in den Guidelines erwähnt wird nun die Kombinationstherapie aus ADT plus ARSI plus Niraparib gemäß der AMPLITUDE-Studie bei HRR-mutierten Patienten.¹² Außerdem wird die Triplet-Therapie aus ADT und ARSI in Kombination mit dem AKT-Inhibitor Capivasertib gemäß der CAPItello-281-Studie erwähnt.¹³ Bei der Radioligandentherapie mit ¹⁷⁷Lutetium-PSMA binden radioaktiv markierte Moleküle selektiv an Prostatakrebszellen, was eine gezielte Bestrahlung der Tumorzellen bei minimaler Schädigung des umliegenden gesunden Gewebes ermöglicht. In der PSMAddition-Studie führte die Ergänzung von ¹⁷⁷Lutetium-PSMA zur ADT- und ARSI-Standardtherapie bei PSMA-positivem mHSPC zu einer signifikanten Verbesserung des radiografisch progressionsfreien Überlebens.¹⁴

Metastasiertes kastrationsresistentes PCa (mCRPC). Besteht bei einem Testosteronspiegel < 50 ng/dl ein PSA-Anstieg auf ≥ 2 ng/ml, ein Progress in der Bildgebung oder ein symptomatischer Progress (2/3 der Kriterien müssen erfüllt sein), gilt das PCa als kastrationsresistent.³ Da das mCRPC biologisch heterogen ist und neben den kastrationsresistenten auch hormonsensitive Tumorzellen persistieren können, ist es obligat, die ADT fortzuführen.
Analog zum mHSPC soll die Therapiewahl im mCRPC-Setting nach klinischen Faktoren, Vorbehandlung und molekularem Profil individualisiert werden. Zur Verfügung stehen in diesem Therapiesetting die ARSI Enzalutamid und Abirateron. Eine Sequenzierung von ARSI soll dabei laut Leitlinien möglichst vermieden werden. Die Chemotherapie bleibt ein wichtiger Pfeiler der Behandlung (Docetaxel und Cabazitaxel). Eine weitere Möglichkeit ist die Kombination eines ARSI (Abirateron, Enzalutamid) mit einem PARP-Inhibitor (Olaparib, Talazoparib).¹⁵ In der VISION-Studie konnte sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben mit der ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-Therapie verlängert werden, was auch durch Real-World-Daten untermauert werden konnte.^{16, 17} Die optimale Sequenz dieser Therapien bleibt Gegenstand aktueller Forschung und hängt von individuellen Faktoren wie Krankheitsverlauf, vorangegangenen Therapien, Tumorlast, genetischen Markern, Alter, Allgemeinzustand und Patientenwunsch ab.² Die personalisierte Medizin spielt eine zunehmend wichtige Rolle bei der Auswahl der bestmöglichen Behandlungsstrategie für jeden einzelnen Patienten mit mCRPC.

Zunehmende Aufmerksamkeit wird nun auch seltenen aggressiven und neuroendokrinen Subtypen des PCa gewidmet.² Diese treten v.a. im mCRPC auf, können aber auch primär vorliegen und sprechen häufig schlechter auf klassische androgenentziehende Therapien an; ihre frühzeitige pathologische Identifikation ist daher von entscheidender klinischer Bedeutung.

Ausblick

Neue therapeutische Ansätze beim metastasierten PCa umfassen PSMA-gerichtete Alpha-Radioligandentherapien, T-Zell-Engager, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, zelluläre Immuntherapien sowie zielgerichtete Kombinationen mit PARP-, AKT-/PI3K- und AR-Signalweg-Inhibition; entsprechende klinische Studien befinden sich derzeit in fortgeschrittenen Phasen oder kurz vor dem Abschluss.

Die genetische Testung der Patienten gewinnt immer mehr an Bedeutung, zeitgleich eröffnet die kontinuierliche Weiterentwicklung von Biomarkern und bildgebenden Verfahren Perspektiven für eine noch präzisere personalisierte Therapie. Vielversprechende Ergebnisse zeigen auch nichtinvasive genetische Tests, die mit einer einfachen Urinprobe das Risiko für eine therapiebedürftige Erkrankung oder das Risiko eines Rezidives nach Operation vorhersagen können.¹⁶ Molekulargenetische Erkenntnisse durch hochmoderne Verfahren wie die Single-Cell-DNA-Sequenzierung rücken die Erforschung der Tumormikroumgebung zunehmend in den Fokus.