Die moderne Form der „Magic Bullet“

ADC bestehen aus drei zentralen Komponenten: einem monoklonalen Antikörper, der über einen chemischen Linker mit einer zytotoxischen Nutzlast verbunden ist.¹ Modifikationen in jeder dieser Komponenten können zu Unterschieden im klinischen Profil mit erhöhter Wirksamkeit oder optimierter Verträglichkeit führen. Wir sind aber auch mit neuen Toxizitäten konfrontiert (siehe Beitrag auf Seite 22 in diesem Heft), die hauptsächlich auf das Wirkstoff-Linker-System und weniger auf den Antikörper oder das Zielmolekül zurückzuführen sind.² Zudem verwenden die meisten der derzeit verfügbaren ADC Nutzlasten mit demselben Wirkmechanismus (z.B. Mikrotubuli- oder Topoisomerase-1-Inhibitoren), weswegen von Kreuzresistenzen ausgegangen wird und der sequenzielle Einsatz mehrerer ADC im Alltag eingeschränkt funktioniert.³ Auch die Vorhersage ihrer Wirksamkeit ist komplexer als gedacht: Zwar wurde bei mehreren ADC ein klarer Trend zu höherer Wirksamkeit bei stärkerer Zielantigen-Expression beobachtet, Subgruppenanalysen aus anderen klinischen Studien konnten jedoch keinen Zusammenhang zwischen Zielantigen-Expression und Wirksamkeit zeigen.^4–7

Trastuzumab-Emtansin (T-DM1)

Das erste ADC beim metastasierten, HER2-positiven Mammakarzinom wurde 2013 zugelassen. Im Vergleich zum damaligen Standard Lapatinib + Capecitabin zeigte sich unter Trastuzumab-Emtansin eine Überlegenheit in puncto Verträglichkeit und Outcome.⁷ Im metastasierten Setting inzwischen nach hinten in spätere Therapielinien verdrängt, stellt T-DM1 nach wie vor den postneoadjuvanten Standard beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom ohne pathologische Komplettremission (pCR) dar.⁸ Die Substanz punktet mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil und eignet sich somit auch für ältere Patient:innen.

HER2+-Mammakarzinom mit Hirnmetastasen: In der Phase-III-Studie HER2CLIMB-02 wurde T-DM1 mit Tucatinib oder Placebo bei Patientinnen mit HER2+-Mammakarzinom nach Taxan und Trastuzumab in einer 1:1-Randomisierung getestet. Bemerkenswert ist der Anteil von ca.44% mit zerebralen Metastasen. Die ersten Daten zeigen eine Verbesserung des medianen PFS von 7,4 auf 9,5 Monate (HR 0,76) in der Kombination.⁹

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd)

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bindet an HER2-exprimierende Tumorzellen, wird internalisiert und setzt danach das Zytostatikum frei. Die breite Wirksamkeit ist auch dem sogenannten „Bystander-Effekt“ zu verdanken, wodurch das umliegende Tumorgewebe mit weniger HER2-Expression ebenso geschädigt wird.

Metastasiertes HER2+-Mammakarzinom – Zweitlinie: In der Studie DESTINY-Breast03 zeigte sich ein beeindruckender Vorteil im PFS gegenüber T-DM1 (Hazard Ratio HR 0,28; p<0,001) und ein längeres Gesamtüberleben (OS) (HR 0,56; p<0,007).¹⁰ T-DXd stellt somit derzeit den Zweitlinienstandard beim HER2+-Mammakarzinom dar.

Metastasiertes HER2+-Mammakarzinom – Erstlinie: In der 3-armigen Erstlinientherapie-Studie DESTINY-Breast09 (1 : 1 : 1 randomisiert zu T-DXd + Pertuzumab vs. T-DXd + Placebo vs. THP [Taxan, Trastuzumab, Pertuzumab]) zeigte sich erwartungsgemäß unter T-DXd + P ein signifikant längeres PFS als im Standardarm (40,7 vs. 26,9 Monate, HR 0,56; p<0,00001), mit einem konsistenten Effekt über alle Subgruppen.¹¹ Neben den überzeugenden Wirksamkeitsdaten bleiben aber trotzdem offene Fragen für die Praxis. Ein Vorteil der jetzigen Standardbehandlung ist sicherlich die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit dualer HER2-Blockade ± Antihormontherapie/Palbociclib. Dies war zwar im Studiensetting unter T-DXd nicht möglich, würde aber vermutlich im klinischen Alltag ähnlich umgesetzt werden. Unter Berücksichtigung der Toxizitäten bleibt zu definieren, wer sich für diese Kombination in der Erstlinie eignet bzw. wo die Vorteile für den Einsatz in der ersten oder zweiten Therapielinie liegen.

Metastasiertes HR+-/HER2-low- sowie HR+-/HER2-ultralow-Mammakarzinom mit Vortherapie: Mit der Studie DESTINY-Breast04 hat auch die HER2-Klassifizierung ein Upgrade erhalten, und neben positiv oder negativ wird nun der immunhistochemische Nachweis von HER2-1+ oder -2+ und fehlender Amplifikation als HER2-low definiert. In dieser Studie wurde der Einsatz von T-DXd nach endokriner Therapie und zumindest 1Chemotherapie im metastasierten Setting untersucht. Im HR+-Setting mit HER2-low-Differenzierung zeigte sich eine Verlängerung des PFS unter T-DXd gegenüber Standardchemotherapie von 5,4 auf 10,1 Monate (HR 0,5; p<0,0001) und eine Verlängerung des OS um 6,4 Monate (HR 0,65; p=0,0028).¹²
Die Wirksamkeit von T-DXd nach endokriner Therapie im chemonaiven Setting wurde in DESTINY-Breast06 untersucht: Auch hier zeigte sich eine PFS-Verlängerung von 5,1 auf 13,2 Monate, zugleich wurden hier auch Patient:innen mit HER2-ultralow-Differenzierung (immunhistochemisch 0 mit Membranfärbung) miteinbezogen.¹³Mittlerweile ist T-DXd auch für HER2-low- und HER2-ultralow-Patientinnen nach entsprechender Vorbehandlung zugelassen.

Neoadjuvanz bei frühem HER2+-Mammakarzinom mit hohem Risiko: In der Studie DESTINY-Breast11 wurde die neoadjuvante Therapie mit T-DXd gefolgt von THP (Paclitaxel, Trastuzumab, Pertuzumab) vs. ddAC (hochdosiert Doxorubicin plus Cyclophosphamid) gefolgt von THP bei Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs im Frühstadium und hohem Risiko untersucht. Die pCR-Rate (primärer Endpunkt) wurde unter T-DXd auf 67,3 % vs. 56,3 % unter ddAC (Delta 11,3%; p = 0,003) verbessert. Die EFS-Daten sind noch unreif, und deswegen ist noch unklar, ab wann die Therapie neoadjuvant eingesetzt werden könnte.¹⁴

Postneoadjuvant bei HER2+-Mammakarzinom ohne pCR: Mit der in der Studie DESTINY-Breast05 gezeigten Überlegenheit von T-DXd über den bisherigen Standard T-DM1 – Rate mit „invasive disease-free survival“ (IDFS) nach 3 Jahren 92,4 % vs. 83,7 % (HR 0,47; p < 0,0001) – bahnt sich, bei aller Berücksichtigung möglicher Caveats, ein neuer Therapiestandard in der postneoadjuvanten Therapie von HER2-positiven Patientinnen ohne pCR an.¹⁵

Sacituzumab-Govitecan

Eine ebenfalls etablierte Substanz, die beim luminalen und triplenegativen Mammakarzinom (TNBC) eingesetzt wird, ist Sacituzumab-Govitecan (SG). Zum Unterschied von T-DXd ist es TROP2-gebunden, ein Target, das beim Mammakarzinom ebenfalls sehr häufig exprimiert wird. Via Linker gekoppelt an den Topoisomerase-1-Inhibitor SN-38, überzeugt dieses ADC ebenfalls mit Überlegenheit gegenüber Chemotherapien.

Metastasiertes TNBC mit Vortherapien: Der erste Durchbruch gelang beim metastasierten TNBC mit der Studie ASCENT: Vorbehandelte Patient:innen erreichten ein medianes PFS von 5,6 Monaten versus 1,7 Monate unter Standardchemotherapie (HR 0,41; p<0,001).¹⁶

Metastasiertes luminales Mammakarzinom: In der Studie TROPICS-02 erhielten Patient:innen nach endokriner Vortherapie sowie 2 Chemotherapien im Vorfeld entweder SG oder Chemotherapie. Auch in dieser Population zeigte sich ein statistisch signifikant verlängertes PFS mit 5,5 Monaten unter SG und 4 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,66; p<0,01) sowie ein verlängertes OS von 11,2 auf 14,4 Monate (HR 0,79; p=0,02). Auch hier wurde ein konsistenter Effekt über alle Subgruppen beobachtet, der Effekt zeigte sich unabhängig von TROP-2 und HER2-low/HER2 0.⁶

Erstlinie bei metastasiertem TNBC, sowohl PD-L1-negativ als auch PD-L1-positiv: In der Studie ASCENT03 zu SG vs. Chemotherapie bei fortgeschrittenem PD-L1-negativem TNBC (bzw. PD-L1-positiv, aber ohne Immuntherapie-Option) konnte das mediane PFS (primärer Endpunkt) auf 9,7 Monate vs. 6,9 Monate verlängert werden (HR 0,62; p < 0,001).¹⁷
In der Studie ASCENT04 wurde SG in Kombination mit Pembrolizumab vs. Chemotherapie + Pembrolizumab bei fortgeschrittenem PD-L1-positivem TNBC untersucht. Das mediane PFS konnte durch die Kombination von ADC und Immuntherapie von 7,8 auf 11,2 Monate verlängert werden (HR 0,65; p=0,0009). Das Nebenwirkungsprofil hat keine neuen Toxizitäten beinhaltet, im experimentellen Arm zeigten sich weniger Therapieabbrüche als Folge von Nebenwirkungen.¹⁸ Der günstigste Zeitraum für den Einsatz dieser Kombination nach Abschluss der (neo-)adjuvanten Gabe von Pembrolizumab muss aber sicherlich noch definiert werden. Nach entsprechenden Zulassungen ist der Einzug von SG als Erstlinienstandard des PD-L1-positiven (in Kombination mit Pembrolizumab) sowie PD-L1-negativen metastasierten TNBC absehbar.

Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd)

Die Substanz ist ebenfalls TROP2-gerichtet und trägt einen Topoisomerase-1-Inhibitor als Nutzlast.

Metastasiertes luminales Mammakarzinom mit Vortherapien: In der Studie TROPION-Breast01 wurde das mediane PFS (primärer Endpunkt) von 4,9 auf 6,9 Monate unter Dato-DXd verlängert (HR 0,63; p<0,02). Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant (HR1,01), was mitunter auch daran lag, dass einige Patient:innen (besonders im Kontrollarm) bereits die oben genannten ADC als Folgetherapie erhalten konnten.¹⁹

Metastasiertes PD-L1-negatives TNBC – Erstlinie: In derStudie TROPION-Breast02 zu Patientinnen mit PD-L1-negativem TNBC (bzw. PD-L1-positiv, aber ohne Immuntherapie-Option) wurde der koprimäre Endpunkt (PFS unter Dato-DXd) vs. Chemotherapie (nach Investigator’s Choice) auf 10,8 Monate vs. 5,6 Monate verlängert (HR0,57; p < 0,0001), das OS (koprimärer Endpunkt; medianes Follow-up 27,5 Monate) auf 23,7 Monate vs. 18,7 unter Chemo (HR 0,79; p = 0,0921).²⁰
Auch für Dato-DXd ist nach entsprechender Zulassung ein Platz als Erstlinientherapie-Standard bei PD-L1-negativem metastasiertem TNBC absehbar.

Patritumab-Deruxtecan

Erfreuliche Daten wurden am ASCO 2025 zur Wirksamkeit von Patritumab-Deruxtecan, einem HER3-gerichteten ADC mit bekannter Nutzlast, bei leptomeningealer Metastasierung präsentiert: Die Studie TUXEDO-3 unter Wiener Leitung, die Patient:innen mit Mammakarzinom oder Lungenkarzinom (NSCLC) und ZNS-Metastasen einschloss, erreichte den primären Endpunkt, da nach 3 Monaten noch 65% der Patient:innen am Leben waren.²¹