Relevantes für die hausärztliche Versorgung

Die Ursache für die Entwicklung einer BCR::ABL-negativen MPN ist eine erworbene somatische Mutation in einer hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzelle, die der Zelle einen Wachstumsvorteil verleiht und zur klonalen Expansion der mutierten Zellpopulation führt. Die üblichen betroffenen Gene sind JAK2, CALR und MPL. Aus diesem Grund sind für die Diagnostik der Erkrankungen neben der Klinik die Knochenmarkmorphologie, die zytogenetische Analyse sowie die molekularen Untersuchungen mandatorisch. Je nach Blutwerten, klinischen Symptomen und zytogenetischen sowie genetischen Parametern werden die Erkrankungen in unterschiedliche Risikokategorien unterteilt, wobei es hier für jede der 3 Erkrankungen spezifische Scores gibt, welche die Prognose und damit auch die Therapieindikation einschätzen lassen.

Polycythaemia vera (PV)

Die PV ist durch eine Polyglobulie gekennzeichnet, wobei häufig auch zusätzlich eine Leukozytose und Thrombozytose vorhanden sind. Für die Diagnose sind der Nachweis einer Polyglobulie (Hb > 16 g/dl bei Frauen, >16,5g/dl bei Männern), eine entsprechende Knochenmarkmorphologie mit Hyperzellularität sowie der Nachweis einer JAK2-Mutation erforderlich. Unterstützend ist ein verringerter Serum-Erythropoetinspiegel.
Das mediane Überleben von Patient:innen mit PV liegt bei etwa 14 Jahren. Je nach Alter und stattgehabten thromboembolischen Ereignissen teilt man die Erkrankung in eine Niedrig- und Hochrisikovarianteerkrankung ein. Eckpfeiler der Therapie sind eine niedrigdosierte Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) sowie die Durchführung von Aderlässen, um den Hämatokrit unter 45 % zu halten. Eine zytoreduktive Therapie ist insbesondere bei Hochrisikopatient:innen indiziert.
Alle therapiebedürftigen Patient:innen sollten in der ersten Linie, wenn keine Kontraindikation vorliegt, mit pegyliertem Interferon alpha behandelt werden. Alternativ steht Hydroxyurea zur Verfügung. In der zweiten Linie kann dann entweder Hydroxyurea oder Interferon, abhängig von der ersten Linie, eingesetzt werden. Ruxolitinib ist ebenfalls in der zweiten Linie zugelassen und eignet sich besonders für Patient:innen mit starken konstitutionellen Symptomen wie etwa aquagenem Pruritus.

Essenzielle Thrombozythämie (ET)

Die ET zeichnet sich durch eine im Wesentlichen isolierte Thrombozytose aus. Auch hier besteht die Gefahr des Auftretens von thromboembolischen Komplikationen.
Das mediane Überleben von Patient:innen mit ET liegt bei etwa 20 Jahren. Die Risikoklassifizierung erfolgt entweder analog zur PV je nach Alter und thromboembolischen Komplikationen oder anhand des IPSET-Scores, bei dem auch das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie das Vorhandensein einer JAK2-Mutation einbezogen werden.
Therapeutisch ist auch hier die niedrigdosierte ASS-Therapie ein Eckpfeiler, vorausgesetzt, es besteht keine Kontraindikation (Cave: erworbenes Von-Willebrand-Syndrom bei Thrombozytenzahlen über 1 Million/µl). Thrombozytensenkend steht hier zusätzlich zu Hydroxyurea und pegyliertem Interferon alpha Anagrelid zur Verfügung. Die Indikation für eine zytoreduktive Therapie ergibt sich bei Hochrisikopatient:innen.

Myelofibrose (MF)

Die Myelofibrose zeichnet sich durch Myeloproliferation, Inflammation, Knochenmarkfibrose, extramedulläre Hämatopoese, Splenomegalie, Anämie, Thrombopenie und konstitutionelle Symptome aus. Durch die konstitutive Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges werden expandierte Megakaryozyten im Knochenmark durch Granulozyten infiltriert und lösen dadurch einen „Zytokinsturm“ aus, der über die Bildung eines inflammatorischen Milieus die Fibrose und Angiogenese stimuliert. Die resultierende Migration von hämatopoetischen Stammzellen führt zur progressiven Splenomegalie.

Das Überleben von Myelofibrosepatient:innen beträgt über alle Risikogruppen hinweg in etwa 6 Jahre und wird durch eine Vielzahl von klinischen und genetischen Faktoren wie Alter, Mutationen, Knochenmarkfibrose, Behandlung und Vorgeschichte beeinflusst. Es stehen uns unterschiedliche Risikoscores zur Verfügung, um die Prognose der einzelnen Patient:innen abzuschätzen. In den letzten Jahren bis Jahrzehnten wurden zytogenetische und zuletzt molekulare Daten inkludiert. Das Gesamtüberleben reicht von 16–26 Jahren in den Niedrigrisikogruppen über 4,2–8 Jahre in der intermediären bis zu 1,7–4 Jahre in der Hochrisikogruppe.

Die hauptsächlichen Anforderungen an die Myelofibrosebehandlung sind die Verbesserung konstitutioneller Symptome, der Lebensqualität und der Anämie, die Kontrolle der Splenomegalie und die Verlängerung des Überlebens (Survival) durch Krankheitsmodifikation, von Gill H et al. als die „3 S“ zusammengefasst.

Die Krankheitsmodifikation stellt eine enorme Herausforderung dar, die bereits bei der Definition beginnt. Im Wesentlichen versteht man darunter eine Therapie, die einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf das Überleben hat und/oder zu einer Wiederherstellung der Hämatopoese mit Verbesserung der Knochenmarkfibrose und dauerhafter Reduktion der Allellast führt. Die allogene Stammzelltransplantation ist die derzeit einzige potenziell kurative Therapieoption, wenngleich der Einsatz durch signifikante Mortalität und Morbidität eingeschränkt ist.

Ruxolitinib, ein First-in-Class-JAK-Inhibitor, ist die derzeit am breitesten eingesetzte Substanz, die effektiv Symptome verbessert und eine Milzverkleinerung, verbunden mit einer wahrscheinlich moderaten Lebensverlängerung, erreichen kann. Ruxolitinib greift aber nicht ausreichend in die zugrunde liegende Biologie der Erkrankung ein und hat generell nur einen geringen Einfluss auf die Allellast und die Knochenmarkfibrose. Die Transformationsrate in eine akute Leukämie wird ebenfalls nicht beeinflusst.

Seit der Zulassung von Ruxolitinib wurden 3 weitere JAK-Inhibitoren entwickelt, Fedratinib, Pacritinib und Momelotinib, die allerdings ebenfalls keinen krankheitsmodifizierenden Effekt aufweisen. Momelotinib eignet sich vor allem für Patient:innen mit Anämie, da durch den speziellen Wirkmechanismus ein Anstieg des Hämoglobins gezeigt werden konnte. Um die genannten Punkte zu adressieren, wurden zahlreiche Moleküle mit unterschiedlichen Angriffspunkten entwickelt, die in Phase-II- und -III-Studien in Kombination, vorwiegend mit Ruxolitinib, oder als Monotherapie getestet werden.