Nebenwirkungsmanagement

Antibody-Drug Conjugates (ADC) bestehen aus 3 Komponenten: einem monoklonalen Antikörper, einem chemischen Linker und einem hochpotenten zytotoxischen Wirkstoff (Payload). Nach Bindung des Antikörpers an ein tumorspezifisches Oberflächenantigen wird der Payload in die Tumorzelle „eingeschleust“, wo die antitumorale Wirkung erfolgt. Zusätzlich gibt es den sogenannten Bystander-Killing-Effekt, bei dem auch benachbarte Tumorzellen ohne spezifische Antigenexpression erfolgreich bekämpft werden. Am Beispiel des Urothelkarzinoms soll die Wirksamkeit dieser neuen Substanzklasse nähergebracht werden: Mit Enfortumab-Vedotin konnten in Kombination mit Pembrolizumab, einem Checkpoint-Inhibitor, die Ansprechrate im metastasierten Setting von 44,2% auf 67,5 % und das Gesamtüberleben von 16,1 auf 31,5 Monate im Vergleich zur klassischen platinbasierten Chemotherapie erhöht werden.

Organspezifische Nebenwirkungen

Hautreaktionen wie Exanthem, Pruritus oder trockene Haut sind häufig. Unter einigen ADC wurden auch schwere dermatologische Komplikationen beschrieben. Bei Auftreten von Blasenbildung, Augen- oder Schleimhautbeteilung mit Krankheitsgefühl ist eine sofortige Zuweisung an das betreuende Zentrum von höchster Priorität. Eine weitere potenziell lebensbedrohliche Komplikation stellt die ADC-assoziierte Pneumonitis bzw. interstitielle Lungenerkrankung (ILD) dar (v.a. unter Trastuzumab-Deruxtecan). Die Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen Husten und/oder Dyspnoe. Bei Pneumonitisverdacht sollte die Therapie pausiert, und eine Schnittbildgebung sowie systemische Steroidtherapie sollten rasch eingeleitet werden. Periphere Neuropathien treten vor allem unter ADC mit Mikrotubuli-Inhibitor-Payloads (Vedotin, Emtansin) auf. Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen können unter anderem Gabapentin, Pregabalin oder Duloxetin eingesetzt werden. Darüber hinaus sind einige ADC mit Augentoxizitäten assoziiert. Klinische Manifestationen reichen von trockenem Auge über verschwommenes Sehen bis hin zu Keratopathien. Eine regelmäßige ophthalmologische Kontrolle ist empfohlen; bei Beschwerden sollte eine zeitnahe Vorstellung erfolgen. Während der gesamten Therapiedauer sollen mehrmals täglich befeuchtende Augentropfen angewendet werden. Bei all diesen Toxizitäten können Therapiepausen, Dosisreduktionen und die Verlängerung der Therapieintervalle notwendig werden. Für Enfortumab-Vedotin, mittlerweile die Standardtherapie beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom, gibt es inzwischen Daten, dass es dadurch zu keiner Einbuße in der Wirksamkeit kommt, was für die Patientenaufklärung besonders wichtig ist.

Klassische Nebenwirkungen

Übelkeit und Erbrechen zählen zu den möglichen Nebenwirkungen vieler ADC, das emetogene Risiko variiert jedoch je nach Substanz stark. Bei Versagen einer antiemetischen Prophylaxe kommen Neuroleptika und Dopamin-Rezeptorantagonisten (häufig Off-Label) als Rescue-Antiemetika zum Einsatz, ebenso Benzodiazepine und H1-Blocker. Eine weitere häufige Nebenwirkung (v. a. von Datopotamab-Deruxtecan) ist die orale Mukositis bzw. Stomatitis. Eine konsequente Mundpflege und regelmäßige Mundspülungen stellen eine zentrale präventive Maßnahme dar. Bei ausgeprägten Beschwerden ist eine suffiziente Analgesie notwendig.
Diarrhö tritt insbesondere unter Sacituzumab-Govitecan auf. Die Therapie einer unkomplizierten Diarrhö Grad 1/2 erfolgt ambulant. Die Substanz kann zudem auch hämatologische Toxizitäten (v.a. Neutropenie) auslösen. Mit der Anzahl zugelassener ADC gewinnt das strukturierte proaktive Nebenwirkungsmanagement im stationären und niedergelassenen Bereich an Bedeutung. Viele Nebenwirkungen sind gut behandelbar, sofern sie frühzeitig erkannt werden. Eine umfassende Patientenaufklärung, regelmäßiges Monitoring sowie eine rasche therapeutische Intervention sind daher Voraussetzungen für eine sichere Anwendung dieser innovativen Therapien.