Fortschritt mit Verantwortung

Die orale Tumortherapie hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen und kann mittlerweile bei vielen Indikationen eingesetzt werden. Die größte Herausforderung stellt dabei die Adhärenz dar, die je nach Krebsart und Substanz, aber auch je nach Persönlichkeit der Patient:innen sowie Arzt-Patienten-Beziehung erheblich variiert. In einer älteren systematischen Übersichtsarbeit schwankten die Adhärenzraten zwischen 46 % und 100%.¹ Eine aktuelle Metaanalyse schätzt die kumulative Adhärenz (nichtendokriner) oraler Tumortherapien auf 84 %, während die untere Grenze der Adhärenz bei 71 % liegt, wobei erhebliche Unterschiede zwischen Tumorentitäten, Therapieschemata und Messmethoden bestehen.² Somit hat ein nicht unwesentlicher Anteil an Patient:innen Probleme damit, die Medikation wie verordnet einzunehmen, wodurch eine schlechtere Prognose zu befürchten ist.¹

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie an über 10.700 Patient:innen aus Frankreich, die Daten einer Krankenversicherung über einen Zeitraum von 18 Monaten ausgewertet hat, lag die Adhärenz im Durchschnitt bei 86%. Hier wurden deutliche Unterschiede zwischen den oralen Medikamentenklassen verzeichnet: Während bei den endokrinen Krebstherapien die Adhärenz mit 91 % am größten war, lag diese unter einer zielgerichteten Therapie bei 79 % und bei den Zytostatika bei 69 %. Die Studienautor:innen sehen das zum Teil durch die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile erklärt, die bei den Zytostatika am ausgeprägtesten sind.³ Patientenschulungen können dazu beitragen, die Krankheit und die Therapie besser zu verstehen, was die Adhärenz und damit auch die Effektivität der Behandlung verbessert.⁴ Darüber hinaus werden zunehmend digitale Unterstützungsstrategien untersucht, darunter smartphonebasierte Monitoring-Systeme und Wearables, die Risikofaktoren für eine verminderte Therapietreue frühzeitig erkennen und individualisierte Interventionen ermöglichen sollen.⁵

Orale endokrine Therapien

Endokrine Therapie beim Mammakarzinom. Die endokrine Therapie beim Mammakarzinom wird bei invasiven Tumoren mit positivem Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor ER+ und/oder Progesteronrezeptor PR+) eingesetzt. Welche Form der antihormonellen Behandlung angewendet wird, hängt maßgeblich davon ab, ob die Patientin prä- oder postmenopausal ist (während der Wechseljahre wird sie i. d. R. als prämenopausal eingestuft) und wie hoch das Rezidivrisiko sowie die Hormonsensitivität der Erkrankung sind. Adjuvante endokrine Therapien reduzieren die Rezidivwahrscheinlichkeit um bis zu 50 % sowie die Mortalität um bis zu 33 %. Diese Effekte treten aber nur bei ausreichend langer Therapiedauer über mindestens 5 Jahre ein, bis zu 40 % der Patient:innen brechen die Therapie jedoch vorher ab. Die Nebenwirkungen der endokrinen Therapien können typischen menopausalen Beschwerden ähneln (Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen etc.).⁶ Ein Mangel an Adhärenz ist mit einer signifikanten Erhöhung des Mortalitätsrisikos verbunden, weshalb es entscheidend ist, die Patient:innen von der Notwendigkeit der Therapie zu überzeugen. Eine Anpassung der Therapie (Switch von Aromatasehemmer zu Tamoxifen oder zwischen unterschiedlichen Aromatasehemmern) im Fall von starken Nebenwirkungen kann helfen, die Adhärenz zu erhöhen.⁶

Androgendeprivationstherapie beim Prostatakarzinom. Die Hormonentzugstherapie wird bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs eingesetzt. Wie beim Mammakarzinom kann der Entzug der Hormone auf verschiedene Wege erreicht werden. Das Tumorwachstum lässt sich damit in vielen Fällen über Monate bis Jahre kontrollieren; eine dauerhafte Heilung ist mit dieser Behandlung allein jedoch meist nicht möglich. Oral verfügbare Optionen umfassen mehrere Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren sowie einen GnRH-Antagonisten. Die Androgendeprivation führt zu einem Verlust physiologischer Hormoneffekte, was Nebenwirkungen wie Fatigue, Libidoverlust, Impotenz, Osteoporose, Depressionen, Verlust der Muskelmasse u.a. hervorrufen kann.⁷

Orale zielgerichtete Therapien

Tyrosinkinaseinhibitoren. Rezeptor-Tyrosinkinasen sind membranständige Enzyme, die als Signalvermittler eine zentrale Rolle in zellulären Wachstums- und Überlebensprozessen spielen. Im Rahmen der Tumorentstehung (Kanzerogenese) sind bestimmte Signalproteine häufig mutiert oder überexprimiert und tragen so zur unkontrollierten Proliferation von Krebszellen bei. Zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterbrechen spezifisch die im Rahmen einer Tumorerkrankung dauerhaft aktivierten Signalwege und können so die Progression des Tumors hemmen. TKI werden in der Regel oral verabreicht und sind fester Bestandteil moderner Krebstherapien. In den letzten 2 Jahrzehnten wurden zahlreiche TKI entwickelt, die sich gegen verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen richten – darunter FLT3, RET, EGFR, VEGFR und weitere.⁸ Die Auswahl des TKI erfolgt anhand molekularpathologischer Biomarker und genetischer Testverfahren; das Nebenwirkungsprofil ist sehr unterschiedlich und hängt von der gehemmten Tyrosinkinase ab.

CDK4/6-Inhibitoren. Diese Medikamentenklasse wird bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs in Kombination mit endokriner Therapie eingesetzt. Ihre Wirkweise beruht auf einer Hemmung der zyklinabhängigen Kinasen 4 und 6, die eine entscheidende Rolle im Zellzyklus beim Übergang der G1- in die S-Phase spielen und so das Wachstum von Krebszellen stoppen oder verlangsamen.⁹ Die selektiven CDK4/6-Inhibitoren (Ribociclib, Abemaciclib, Palbociclib) haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose geführt und sind heute in der Therapie des hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms fest etabliert.

PARP-Inhibitoren. Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase-(PARP-)Inhibitoren blockieren das Enzym PARP, das an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt ist. Dadurch wird die Reparatur von DNA-Schäden in der Krebszelle verhindert, was (besonders bei BRCA-1/2-Mutationen) zum Zelltod führt. Derzeit sind Olaparib, Niraparib, Rucaparib und Talazoparib zugelassen. Sie werden in der Behandlung des Ovarial-, Mamma-, Pankreas- und Prostatakarzinoms eingesetzt.¹⁰

SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders). Die endokrine Therapie bildet weiterhin das therapeutische Rückgrat des hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinoms. Eine Herausforderung stellen Resistenzentwicklungen dar, die oft mit erworbenen ESR1-Mutationen assoziiert sind und bei bis zu 40 % der Patient:innen mit Progression unter Erstlinien-Endokrintherapie nachweisbar sind. Orale SERD wurden entwickelt, um diese Resistenzmechanismen gezielt zu überwinden, und sie haben sich bei ESR1-mutierten Tumoren als wichtige Therapieoption in der Zweitlinie etabliert. Zum Einsatz kommen sie teilweise auch in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren. Darüber hinaus deuten aktuelle Studiendaten auch im frühen Krankheitsstadium auf potenzielle Verbesserungen des Krankheitsverlaufs hin.¹¹ Zahlreiche weitere orale zielgerichtete Therapien, darunter PI3K- und AKT-Inhibitoren, werden bereits eingesetzt oder befinden sich in späten klinischen Entwicklungsphasen; zusätzliche Substanzen und Kombinationstherapien werden in Studien untersucht.

Orale Zytostatika

Klassische chemotherapeutische Therapien hemmen unspezifisch das Wachstum von sich schnell teilenden Zellen und werden bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt. Unterschiedliche Substanzklassen können dabei auch oral eingesetzt werden: Antimetabolite (z. B. Capecitabin) hemmen Enzyme, die für die DNA-Synthese benötigt werden; Alkylanzien (z. B. Melphalan) binden Alkylgruppen an die DNA und hemmen so die DNA-Replikation und damit die Zellteilung; pflanzliche Alkaloide (z. B. Vinorelbin) unterbinden die Ausbildung von Mikrotubuli und Kernspindeln, was eine weitere Mitose verhindert. Aufgrund des Verabreichungsweges sind Nebenwirkungen, die den Magen-Darm-Trakt betreffen, unter oralen Zytostatika häufiger als bei intravenöser Formulierung. Aufgrund der Toxizität sind hier besonders die Sicherheitsmaßnahmen (siehe Kasten) im Umgang mit den Tabletten oder Kapseln zu beachten.