Einleitung

mTOR-Inhibitoren zeichnen sich durch einige klinisch potenziell bedeutende Vorteile gegenüber anderen – im Rahmen der Immunosuppression nach Nierentransplantation – verwendeten Präparaten aus. So konnte rezent gezeigt werden, dass die Umstellung von CNI-basierter Immunosuppression auf Rapamycin (Rapa) bei Patienten mit kutanem Plattenepithelzellkarzinom mit einem signifikant längeren karzinomfreien Überleben bei gleichbleibender Graft-Funktion einherging. Die fehlende spezifische Nephrotoxizität von mTOR-Inhibitoren im Gegensatz zu CNI könnte bei ausgewählten Patientengruppen zu einer besseren Graft-Funktion führen.

Therapielimitierende Nebenwirkungen

Nichtsdestotrotz steht derzeit eine Reihe von Nebenwirkungen einem breiten Einsatz der mTOR-Inhibitoren in der Transplantation im Weg, allen voran Abszesse im Bereich der Haut sowie Pneumonitis. Zudem stellt die Entwicklung einer Albuminurie als Nebenwirkung der mTOR-Inhibitor-Therapie gerade in der Nierentransplantation eine wichtige Limitation dar. Die Ursache dafür ist bisher nicht bekannt. Aus der CONVERT-Studie ging hervor, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion mit einer GFR < 40ml/min/1,73m² sowie eine vorbestehende Proteinurie unter der mTOR-Inhibitor-Therapie zu gehäuftem Transplantatversagen sowie einer Verschlechterung der Proteinurie führt. Einerseits wird vermutet, dass der mTOR-Inhibitor die Integrität des glomerulären Filters stört. Durch die Inhibition von VEGF-A durch mTOR-Inhibitoren in Podozyten geht die Integrität zwischen Podozyten und Endothelzellen verloren, und dies führt zu einer heftigen Proteinurie. Andererseits konnte die Gruppe um Marcus Säemann aus Wien zeigen, dass mTOR-Inhibitoren eine proinflammatorischen Antwort in dendritischen Zellen sowie in Monozyten und Makrophagen auslösen.

Gesteigerte Migration von Monozyten und Makrophagen

In unserer letzten Arbeit konnten wir zeigen, dass es auch in einem Modell der mTOR-Inhibitor-induzierten Proteinurie zu einer Akkumulation von Makrophagen im Glomerulum kommt. Diese proinflammatorischen Zellen sezernieren IL-6 sowie TNF-alpha und dürften die mTOR-Inhibitor-induzierte Proteinurie mediieren. Im Gegensatz dazu fanden wir keine Hinweise auf Veränderungen im Bereich der Podozyten oder der glomerulären Endothelzellen. Dies unterstützt die Theorie, dass nicht nur die klassischen proinflammatorischen Nebenwirkungen wie kutane Abszesse und die Pneumonitis, sondern auch die mTOR-Inhibitor-induzierte Proteinurie auf proinflam­matorische Wirkungen der mTOR-Inhibitoren zurückzuführen ist. Wir konnten zudem zeigen, dass offensichtlich vor allem die Migration der Monozyten/Makrophagen in die Glomerula durch den mTOR-Inhibitor gesteigert wird. Hier sind allerdings noch Folgestudien hinsichtlich des genauen Pathomechanismus nötig.