Rubrik: Immunonkologie

  • DNA-Methylierung als Biomarker in der Krebs-Immuntherapie
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    Verlässliche Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapie werden für die klinische Routine dringend benötigt.

    Tumor-DNA-Methylierungsmuster bei Sarkompatienten konnten mit dem Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren assoziiert werden.

    Im Christian Doppler Labor für Personalisierte Immuntherapie wird DNA-Methylierung als neuer Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapie bei verschiedenen fortgeschrittenen Krebsarten untersucht.

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  • Warum die Immuntherapie nicht immer wirkt
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    Der Krebs-Immunzell-Zyklus beschreibt ein komplexes Zusammenspiel zwischen körpereigenem Immunsystem und Krebszelle.

    Ein intakter Ablauf des Krebs-Immunzell-Zyklus ist essenziell, um eine effektive Immunantwort gegen Krebszellen zu generieren.

    Das Ansprechen auf Immuntherapie wird durch das Zusammenspiel aller Schritte des Krebs-Immunzell-Zyklus bestimmt.

    Primäre, adaptive und erworbene Resistenzmechanismen verhindern ein Ansprechen auf die Immuntherapie.

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  • Biomarkerforschung in der Immunonkologie
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    Eine Reihe von prädiktiven Biomarkern wird derzeit in der immunonkologischen Forschung evaluiert. Keiner dieser Marker ist aufgrund der Komplexität der Immunantwort als alleiniger Biomarker geeignet.

    Vielversprechender erscheint ein integrativer Ansatz, der die relevanten Faktoren der Tumorbiologie, des Tumormikroenvironments, der Umweltfaktoren und relevante patientenspezifische Faktoren berücksichtigt und daraus einen „Score“ ableitet, um damit im Sinne der personalisierten Immuntherapie die optimale immunonkologische Strategie für den Patienten zu identifizieren.

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  • Beendigung der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
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    Es existieren keine allgemeingültigen evidenzbasierten Empfehlungen, wann bzw. ob Immuntherapie abgesetzt werden kann.

    Je nach Tumorentität und Ansprechmuster ist eine Behandlung bis zu zwei Jahren oder bis zur Progression eine valide Option auf Basis der jeweiligen Studiendesigns.

    Das Auftreten einer höhergradigen immunassoziierten Nebenwirkung (irAE) muss nicht zwingend zum Absetzen der Immuntherapie führen. Eine Reexposition muss jedoch sorgfältig evaluiert werden und die Risiken müssen mit dem Patienten abgewogen werden.

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  • Immunmarkeranalyse: Größe der Tumorgewebefläche – entscheidend für die Einschätzung der Überlebensprognose
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    Die Wahl der Methode bei der Herstellung von Gewebeproben kann zu abweichenden Ergebnissenbei der Überlebensanalyse von Krebspatienten führen:

    Vollumfängliche Gewebeproben bilden die Zusammensetzung des Tumormikromilieus besser ab als gewebssparende, gestanzte Proben.

    Die Verwendung gestanzter Gewebeproben könnte aufgrund der Heterogenität der Immunzellenverteilung im Tumor zu Abweichungen im Ergebnis der Quantifizierungsanalyse führen.

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  • Onkonephrologie: Immuncheckpointinhibitoren und ihre renalen Auswirkungen
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    Die häufigste Komplikation ist ein akutes Nierenversagen (AKI) auf Grund einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis (ATIN) – entweder allein oder in Kombination mit anderen Nierenschädigungen wie akute Tubulusnekrose (ATN) oder glomeruläre Veränderungen, wobei in vielen Fällen zur Diagnosesicherung eine Nierenbiopsie notwendig sein wird.

    Auf Grund der Pharmakokinetik der Immuncheckpointinhibitoren (ICPIs) ist keine Dosisanpassung bei den Patienten mit Niereninsuffizienz notwendig.

    ICPIs können bei nierentransplantierten Patienten in 20 % der Fälle zu akuter Abstoßung führen.

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  • Therapiemanagement Immunonkologie
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    Die Entdeckung der Immuntherapie hat die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Trotz der oft langanhaltenden guten Wirkung kann es zu einem Spektrum von Nebenwirkungen kommen, das auf die Aktivierung des Immunsystems zurückzuführen ist und sich von der bisher angewandten Chemotherapie stark…

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  • Lernen von Gendefekten – Mechanismen der Autoimmunität und Immuntherapie
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    Ein bisher unbekannter Gendefekt entschlüsselt ein Regulationsprotein des Immun-Checkpoints CTLA-4.

    Ist DEF6 in T-Zellen defekt, gelangt CTLA-4 nicht an die Zelloberfläche, was aufgrund der nun fehlenden Immunregulation zu Autoimmunität führt.

    Diese Erkenntnisse liefern auch neue Zusammenhänge für die Krebstherapie.

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  • Immunologisch/rheumatologische Phänomene unter Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren
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    Checkpoint-Inhibitoren stellen einen der wichtigsten neuen Therapieansätze im Bereich der Onkologie dar.

    Immun-mediierte Nebenwirkungen können unter Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren auftreten.

    Ein interdisziplinärer Therapieansatz ist für die Behandlung von immun-mediierten Nebenwirkungen notwendig.

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  • Immunonkologische Ansätze beim Ovarialkarzinom
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    Mono-Checkpointinhibitor-Studien zeigten bislang unbefriedigend niedrige Ansprechraten bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom.

    Die Kombination mit antiangiogenetischen Substanzen bzw. PARP-Inhibitoren dürfte die Wirksamkeit der Checkpointinhibitoren beim epithelialen Ovarialkarzinom deutlich erhöhen.

    Die weiteren immunonkologischen Ansätze spielen derzeit eine untergeordnete Rolle in der Therapie des Ovarialkarzinoms.

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  • Update Immunonkologie beim Mesotheliom
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    Immuncheckpointinhibitoren und gegen Mesothelin gerichtete Therapien revolutionieren aktuell die Therapie von Mesotheliomen

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  • Immuntherapie beim triple-negativen Mammakarzinom
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    Der PD-L1-Antikörper Atezolizumab erzielt einen klinisch relevanten Überlebensvorteil beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) um zehn Monate (IMpassion130-Studie).

    Wie immer wirft eine Studie mehr Fragen auf, als sie beantworten kann.

    Ist das PD-L1-Staining in der Routine des TNBC angekommen? Gibt es bessere Biomarker für das Ansprechen auf die Therapie? Gibt es aus Sicht der Immunogenität bessere Chemotherapie-Kombinationspartner? Letztlich stellt sich auch die Frage nach Unterschieden zwischen Checkpointinhibitoren.

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  • Immuntherapie beim Kolorektalkarzinom: Wo stehen wir 2019?
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    Sorgfältige Patientenselektion für Immuntherapie beim Kolorektalkarzinom essentiell

    dMMR/MSI: Mismatch-Repair-Defizienz/Mikrosatelliteninstabilität

    • dMMR/MSI-Kolorektalkarzinome sind durch eine hohe Tumormutationslast gekennzeichnet
    • Testung des MMR/MSI-Status im metastasierten Stadium empfohlen
    • Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind effektiv beim dMMR/MSI mKRK
    • FDA-Zulassung für Pembrolizumab sowie für Nivolumab ± Ipilimumab bei therapierefraktären Patienten mit dMMR/MSI
    • Bis dato keine EMA-Zulassung, aber „off label use“ optional

    pMMR/MSS: Mismatch-Repair-Profizienz, Mikrosatellitenstabilität
    Keine Immuntherapieempfehlung bei pMMR/MSS-Kolorektalkarzinomen außerhalb klinischer Studien

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  • Die Immunogenität des Zelltodes
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    Zytostatische Therapien können verschiedene Formen von Zelltod induzieren.

    Je nach Art des Zelltodes kann dadurch das Immunsystem aktiviert oder gehemmt werden.

    Durch gezieltes Induzieren eines immunogenen Zelltodes ist es möglich, die Anti-Tumor-Immunantwort zu fördern.

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  • Immuntherapie-Konferenz: translationale Forschung in internationaler Zusammenarbeit
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    Die „International Cancer Immunotherapy Conference“ ist eine gemeinsame Konferenz-Veranstaltung mehrerer internationaler Fachgesellschaften, um Immuntherapien gegen Krebs weiter voranzubringen. Zu den translationalen Highlights in diesem Jahr zählten:

    „Glucocorticoid-induced TNFR-related (GITR) protein“: agonistische GITR-Antikörpertherapie in Kombination mit PD-1-blockierenden Antikörpern führte in einer Studie zur Reaktivierung von T-Effektorzellen und zu einer erhöhten „Tumorkilling“-Aktivität.

    Checkpoint-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting: Im Mausmodell konnte eine starke Expansion von CD8-positiven T-Zellen beobachtet werden; die neoadjuvante Immuntherapie wird derzeit auch klinisch getestet.

    Personalisierte Tumorvakzine: Sowohl im Mausmodell als auch in mehreren Phase-I/II-Studien zeigen sich hohe Ansprechraten bei guter Verträglichkeit.

    Mikrobiom und Krebs: Sowohl die Diversität als auch die Zusammensetzung des Mikrobioms ist nach neuen Erkenntnissen für den Erfolg von Immunthera­pien mitverantwortlich.

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  • Update zur Immuntherapie bei gastroösophagealen Tumoren
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    Nivolumab und Pembrolizumab haben die Zulassung für eine lebensverlängernde Therapie bei Patienten aus Japan und aus den USA erhalten.

    Daten zu Avelumab, Durvalumab und Atezolizumab werden derzeit in laufenden Studien generiert.

    Weitere interessante Konzepte einschließlich Kombinationen mit Anti-HER2, Anti-VEGFR-2, Chemotherapie und Doppelimmuntherapie werden zurzeit in mehreren Studien getestet.

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  • Hyperprogression – Mythos oder Realität?
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    Die noch geringe Anzahl an Studien mit unterschiedlichen Definitionen der Hyperprogression erschwert die Voraussagen über Häufigkeit und prädiktive Faktoren des Phänomens.

    Trotz mangelnder Studienlage sollte die Hyperprogression bei der PD-1- oder PD-L1-gerichteten Immuntherapie berücksichtigt werden.

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  • Update der Immuntherapie beim SCLC
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    Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren liefert beim SCLC noch keine so guten Ergebnisse wie beim NSCLC, aber besonders bei Kombinationen von PD-1- mit CTLA-4-Inhibitoren und bei noch nicht genauer determinierbaren Subgruppen liegt eine nachhaltige Effektivität vor, möglicherweise wird der „Tumor Mutational Burden“ als neuer Biomarker Relevanz bekommen.

    Auch die (zusätzliche) Stimulierung des „angeborenen“ Immunsystems könnte gerade bei Patienten mit erniedrigten aktivierten B-Lymphozyten Überlebens­vorteile bringen.

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  • Immuntherapie beim Blasenkarzinom
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    Checkpoint-Inhibitoren spielen eine Schlüsselrolle in der systemischen Therapie des Blasenkarzinoms.

    Sie weisen insbesondere in der Zweitlinientherapie hohe Ansprechraten bei guter Verträglichkeit im Vergleich zur Chemotherapie auf.

    Mit Spannung werden die endgültigen Ergebnisse der Studien mit Checkpoint-Inhibitoren in der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sowie von neu­artigen Kombinationstherapien erwartet.

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  • CAR-T-Zell-Therapie
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    • Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden patienteneigene T-Zellen so modifiziert, dass sie selektiv Tumorantigene erkennen und maligne Zellen eliminieren können.

    • Erste Phase-I/II-Studien zeigten beträchtliche Erfolge bei der Behandlung von B-Zell-Neoplasien (akute lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom), welche nicht auf konventionelle Antikörper-/Chemotherapien ansprachen.

    • Basierend auf genannten Studien wurden rezent zwei Zellprodukte, Kymriah® und Yescarta®, von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Mit Zulassungen in Europa durch die EMA ist ebenso bald zu rechnen.

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  • Kolorektalkarzinom: Makrophagen-Repolarisierung als Tumortherapie
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    CCC-TRIO-Meeting – Translational Research & Immuno-Oncology 2018: „Die Lehrbücher der Onkologie werden gerade neu geschrieben“, sagte Professor Christoph Zielinski in seiner Einleitung als Organisator des CCC-TRIO-Meetings, eines translationellen Symposiums zur Immunonkologie, veranstaltet vom Comprehensive Cancer Center Vienna, das im April dieses Jahres am Kahlenberg in Wien stattfand. Das Interesse an der biologischen Plausibilität neuer Therapien war groß, das zweitägige Programm dicht: über 400 Teilnehmer, 35 Sprecher, 98 eingereichte Abstracts und 6 verliehene Posterpreise. Die Identifikation neuer translationeller Projekte mit klinischer Relevanz wurde als aktuelle Schwerpunktsetzung, „Point of Gravitation“, des CCC Wien genannt. Neben Joseph Schlesinger (Entwicklung von Sunitinib) oder Jerome Galon (Entwicklung des „Immuno-Scores“) war Niels Halama vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg, ein Keynote-Speaker, dessen Arbeiten hier fokussiert werden. Es zeigen sich neue Zusammenhänge in der Interaktion von Tumorzellen und Immunzellen, die in ersten Proof-of-Concept-Studien bereits therapeutisch umgesetzt werden. (Halama et al. Cancer Cell 2016)

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  • Bestimmung der Tumormutationslast
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    Die Tumormutationslast (TMB) ist hochrangig publiziert in der Klinik angekommen.

    Aufgrund von Limitationen bei der PD-L1-Testung sind die Erwartungen an den neuen „emerging biomarker“ für das Ansprechen auf Immuntherapie hoch.

    TMB, die Anzahl somatischer Mutationen/Megabase DNA, kann mit Next Generation ­Sequencing bestimmt werden. Offen ist, ob der Marker hart genug für ein klinisch ­ alleinstehendes Entscheidungskriterium ist.

    Für eine vergleichende TMB-Studie, die in Graz aufgelegt wird, sind Zentren mit FoundationOne-Erfahrung herzlich eingeladen, mitzumachen (Kontakt: Dr. Karl Kashofer).

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  • Immunonkologische Ansätze beim Zervixkarzinom
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    In ersten Studien zeigen sich beim Zervixkarzinom vielversprechende Ansprechraten bei Immunonkologika.

    Am weitesten ist derzeit die Entwicklung der PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren bzw. von Peptidimpfstoffen.

    Daten von Phase-III-Studien zu klinisch relevanter Einschätzung der Wirksamkeit liegen derzeit noch nicht vor. Auch im Bereich der immunonkologischen Therapien fehlen derzeit präzise prädiktive Biomarker.

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  • Erforschung des Mutanoms zur T- Zell-spezifischen Tumorimpfung
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    Mutationen, die treibende Kraft von Krebs, sind immunogen.

    Das Konzept der mutationsspezifischen Immuntherapie (Präzisions-T-Zell-­Therapie) ist relativ neu. Pionierarbeiten auf diesem Gebiet stammen von Professor Christoph Huber und haben zur Entwicklung einer neoepitopspezi­fischen Vakzinierungsstrategie geführt.

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  • Immunonkologische Ansätze beim Mammakarzinom
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    PD-1- und PD-L1-Inhibitoren sind seit mehreren Jahren für die Behandlung diversester Tumoren zugelassen und führten zu einer signifikanten Verbesserung des Outcomes vieler TumorpatientInnen.

    Vor allem bei Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen konnten mittels Checkpoint­inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie hohe Raten an pathologischen Komplettremis­sionen im neoadjuvanten sowie hohe Ansprechraten im metastasierten Setting erzielt werden.

    Die zukünftige Identifikation von prädiktiven Biomarkern für eine zuverlässige Patientenselektion ist essenziell.

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  • Prädiktive Biomarker für immunonkologische Therapien am Horizont?
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    Die immunhistochemische Bestimmung der PD-L1-Expression ist derzeit der am besten validierte prädiktive Biomarker für die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

    Die PD-L1-Expressionsanalyse wird in allen großen österreichischen Pathologie-Instituten routinemäßig und als „Reflex“ ohne Spezialanforderung etwa bei der Erstdiagnose eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms durchgeführt und das Ergebnis nach ein bis zwei Arbeitstagen mitgeteilt.

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  • Das Gehirn ist (k)ein immunprivilegiertes Organ − Einsatz von Immuntherapien bei Hirntumoren
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    Das Gehirn gilt als immunprivilegiertes Organ. Der Einsatz von aktiven Immuntherapien bei malignen Gliomen ist also rational.

    Aktuelle Konzepte über spezielle Targets (EGFR) oder Tumorvakzine werden in Studien untersucht. Erste Ergebnisse sind ernüchternd, weitere Daten aus großen Studien noch ausständig.

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  • CCC Grand Round mit Univ.-Prof. Dr. Christoph Huber – Von der Mutation zur Vakzine
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    Cancer Immunotherapy – The Individualized Cancer Vaccine: Vortrag von Univ.-Prof.Dr. Christoph Huber im Rahmen einer CCC-Grand-Round-Veranstaltung im Anna-Spiegel-Forschungsgebäude der MedUni Wien.

    Die Themen: Mutationen als Grundlage der Tumorevolution, Komplexität und Individualität entschlüsselt durch Next-Generation Sequencing, die Immunogenität mutierter Proteine, das IVAC-Konzept, Kooperation mit „Big Pharma“, Kombinationstherapien und ein Paradigmenwechsel in der Medizin.

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  • Nebenwirkungsmanagement der Checkpoint-Inhibitor-Therapie
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    Engmaschige klinische und laborchemische Kontrolle zur Früherkennung von immune-related adverse events (irAE);

    Unterbrechung der Immuntherapie bei moderaten (Grad II) Nebenwirkungen;

    Absetzen der Immuntherapie bei schwerwiegenden Nebenwirkungen Grad III–IV;

    Ausschleichen der Glukokortikoidtherapie (GKT) über mindestens 4 Wochen;

    Antimikrobielle Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei Glukokortikoiddosis (GKD) > 1 mg/kg.

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  • Immunonkologie – aktuelle Entwicklungen
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    Bei zahlreichen Tumorentitäten kann die Immuntherapie mit Checkpoint­inhibitoren, CTLA4-, PD-1- und PD-L1-Antikörper, heute als etablierte Therapieoption bezeichnet werden. In einzelnen Indikationen wie etwa bei gastrointestinalen oder hepatalen Tumoren sind Schritte gesetzt, Studienergebnisse und Zulassungen werden erwartet. Nachdem es bereits vielfach…

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  • Immuntherapie des hepatozellulärenKarzinoms
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    Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) erscheint geeignet für Immuntherapie, da es typischerweise mit chronischer Inflammation assoziiert ist, immunogen sein kann (Spontanremission beschrieben) und Immun-Checkpoints eine Rolle bei der tumorinduzierten Immunsuppression spielen.

    Ergebnisse aus Phase-II-Studien bei fortgeschrittenem HCC zeigen gutes radiologisches Ansprechen und ein mildes Nebenwirkungsprofil.

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  • Immuntherapie des Magenkarzinoms
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    Anti-PD-(L)1-Antikörper zeigen vielversprechende Wirksamkeitsdaten und eine akzeptable Toxizität bei Patienten mit oberen gastrointestinalen (GI) Tumoren.

    Es gibt zahlreiche laufende Phase-III-Studien, deren Ergebnisse in wenigen Jahren verfügbar sein werden.

    Kombinationen von Immuntherapie mit antiangiogenen Substanzen, CTLA-4-Inhibitoren, HER2-zielgerichteter Therapie und Strahlentherapie werden ebenfalls untersucht.

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