Rubrik: Translationelle Onkologie

  • Bluttest erkennt pädiatrische Tumoren anhand epigenetischer Muster in zellfreier DNA
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    Ein neuer diagnostischer Ansatz erkennt, klassifiziert und überwacht pädiatrische Krebserkrankungen anhand von Blutproben.

    Um zellfreie Tumor-DNA zu detektieren, werden epigenetische Fragmentierungsmuster ausgenutzt.

    Damit ist die neue Methode unabhängig von genetischen Aberrationen, die bei vielen Kinderkrebsarten selten sind.

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  • Molekulardynamik am Checkpoint
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    CoMM: Computing for Molecular Medicine gibt detaillierte Einblicke in die Molekulardynamik von Biomolekülen und unterstützt die Entwicklung und Verbesserung von Medikamenten.

    Leistungsfähige und trennscharfe Rechenmethoden (Algorithmen) sind notwendig, um die entscheidenden molekularen Bewegungsmuster aus riesigen Datenmengen herauszufiltern.

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  • Verbindung zwischen Entzündungsprozessen und Krebs
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    Das Entzündungsenzym IKKα bindet und phosphoryliert das Onkoprotein c-Myc.

    Diese Phosphorylierung hemmt den Abbau von c-Myc und erhöht dessen Aktivität.

    Dadurch steigen die Zellproliferation und die Resistenz gegenüber Paclitaxel-induziertem Zelltod.

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  • Novel therapeutic approaches for malignant bone cancer
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    c-Fos-induced Osteosarcoma (OS) formation is promoted by Wnt signaling via the actions of the collagen-modifying enzyme Lysyl oxidase-like2 (Loxl2) in mice.

    OS development is reduced by pharmalogical, genetic and biological Loxl2 inhibition.

    A strong correlation between c-FOS, LOXL2 and WNT7B/WNT9A expression is observed in human OS samples and c-FOS/LOXL2 coexpression can be used as prognostic factor of OS.

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  • Potentieller pharmakogenetischer Marker bei Polycythaemia vera
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    Eine Kombination aus hereditären exonischen Varianten im IFNL4-Gen prognostiziert das molekulare Ansprechen auf IFNα-basierte Therapien bei Polycythaemia vera.

    Die gezielte molekulargenetische Feststellung der bei den einzelnen Patienten vorliegenden IFNL4-Polymorphismen kann zur Optimierung der Therapie beitragen.

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  • pNEN: Mechanismus für Entartung könnte gezielte Therapie
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    TERT-Promoter-Mutationen (TPM) sind bei neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse bzw. des Pankreas nachgewiesen.

    Spezifische therapeutische Konzepte befinden sich in Entwicklung.

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  • Der intratumoralen Komplexität von Ependymomen auf der Spur
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    Innerhalb von Ependymomen gibt es einen Entwicklungsstammbaum von undifferenzierten, stammzellartigen Zellen hin zu neuronenartigen, astrozytenartigen und ependymartigen Zellen.

    Aggressive Ependymomtypen enthalten mehr undifferenzierte, gutartigere Ependymome mehr differenzierte Zellen.

    Inhibierung der undifferenzierten Zellprogramme könnte eine neue Therapie für aggressive Ependymome darstellen.

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  • Wie entsteht eigentlich Radioresistenz?
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    Radioresistente Zellen verursachen Therapieversagen.

    Identifizierung von molekularen Mechanismen, welche Zellen bestrahlungsunempfindlicher machen.

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  • Verbesserte intraoperative Visualisierung von Hirntumoren
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    Durch die verbesserte Erkennung von Resttumorgewebe kann die neurochirurgische Entfernung von Hirntumoren mittels der 5-ALA Fluoreszenztechnologie maximiert werden.

    Die 5-ALA Fluoreszenztechnik ist nicht nur bei Tumorentfernungen von großem Nutzen, sondern auch bei Nadelbiopsien zur intraoperativen Bestätigung von diagnostischem Tumorgewebe.

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  • Anti-EGFR-vermittelte Hautnebenwirkungen: Beim Haardurchbruch ausgelöst, vom Hautmikrobiom verstärkt
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    Zielgerichtete Krebstherapie, die den EGF-Rezeptor oder den nachgeschalteten ERK-Signalweg blockiert, wird oft von starken akneähnlichen Hautentzündungen begleitet, die eine Dosis­reduktion oder einen Therapieabbruch erfordern.

    Diese Hautentzündung wird beim Haardurchbruch ausgelöst und von den kommensalen Hautbakterien verstärkt, was zu einer der atopischen Dermatitis ähnlichen Immunreaktion führt.

    Prophylaktische FGF7-Applikation reaktiviert den ERK-Signalweg unabhängig vom EGFR, unterstützt so die Barrierefunktion der Haut und verhindert die Entzündungsreaktion.

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  • Dimethylacrylshikonin als potentielle Ausgangssubstanz in der Melanomtherapie
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    Unter verschiedenen Shikonin-Derivaten war Dimethylacrylshikonin (DMAS) das in Melanomzelllinien am stärksten wirksame.

    In Xenograft-Mäusen zeigte DMAS einen vorwiegend nekrotischen Effekt und führte zur Tumorregression.

    Derzeit werden synthetische Derivate untersucht, ob sie sich als Arzneistoff für Melanompatienten eignen könnten.

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  • Die Rolle von Chromatin-Remodellierungskomplexen bei Krebserkrankungen
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    Untereinheiten der BAF-Chromatin-Remodellierungskomplexe sind in mehr als 20 % aller Krebserkrankungen mutiert.

    Dies führt meist zum Verlust einer Untereinheit, was wiederum eine Veränderung der Zusammensetzung als auch eine veränderte Funktion der BAF-Komplexe zur Folge hat.

    Das zielgerichtete Entfernen einer zweiten Untereinheit könnte ausgenutzt werden, um diese Krebszellen spezifisch in ihrem Wachstum zu stören.

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  • Inflammation als prädiktiver und prognostischer Parameter beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom
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    Inflammationsparameter beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) geben Rückschluss auf das Therapieansprechen.

    Prätherapeutische Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) und C-reaktives Protein sind prädiktive und prognostische Marker beim mRCC während der Erstlinientherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren.

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  • Die Rolle von miR-1287-5p bei Brustkrebs
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    Triple-negatives Mammakarzinom: miR-1287-5p steuert das Wachstum von Brustkrebszellen durch die Interaktion mit PIK3CB.

    Die Kombinationsbehandlung von miR-1287-5p-Mimetikum und PI3K-­Inhibitoren führt zu einer gesteigerten pharmakologischen Wirksamkeit ­in triple-negatives Mammakarzinom (TNBC)-Zellen.

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  • Ausbreitungsmechanismen des Pleuramesothelioms
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    Sarkomatoide Mesotheliome zeigen Charakteristika der EMT (epithelial mesenchymal transition).

    Dies wird über eine FGF2-MAP-Kinase-MMP1-Signalkette induziert und kann durch FGF-­Rezeptor-Inhibitoren blockiert werden.

    MAP-Kinase-Signale führen auch zu einer erhöhten Expression des Immun-Checkpoint-Proteins PD-L1 in Mesotheliomzellen.

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  • Der Prädiktive Individuelle Therapie Effekt (PITE): Welche Patienten profitieren von einer Therapie?
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    Ein neues statistisches Verfahren hilft, basierend auf Biomarkerwerten, die beste Therapie für einen Patienten zu bestimmen.

    Verglichen wird die potentielle Wirksamkeit unter zwei verschiedenen Medikamenten.

    Die Anzahl der zur Vorhersage notwendigen Biomarker kann auf ein Minimum reduziert werden.

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  • Non-Coding RNA bei Krebserkrankungen
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    ncRNAs, nichtkodierende RNAs, spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation der Gen­expression, weshalb ihre Dysregulation mit vielen Krebserkrankungen assoziiert ist.

    Sie können als vielversprechende diagnostische, prognostische und prädiktive Biomarker ­verwendet werden, wie auch als therapeutische Targets.

    Die Wirkung von ncRNAs ist allerdings vielschichtig und schwer vorhersagbar, weshalb sich die Interpretation und Anwendung von Forschungsergebnissen äußerst komplex gestaltet.

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  • Making macrophages eat cancer …
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    Der Anti-SIRPA-Antikörper „KWAR23“ ist ein neuartiger Checkpoint-Inhibitor, der die antitumorale Aktivität von Makrophagen und Granulozyten erhöht.

    Eine personalisierte Kombination von Immuntherapeutika, welche die Vielzahl von Immunzellen im Patiententumor berücksichtigt, soll die Ansprechraten erhöhen.

    Ein neuartiges „humanisiertes“ Patiententumor-Mausmodell soll eine personalisierte Evaluierung von Kombinationsimmuntherapien ermöglichen.

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  • Die Rolle des Adhäsionsmoleküls CD44 und seiner Varianten in der Entwicklung der chronisch lymphatischen Leukämie
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    Das Milz-, aber nicht das Knochenmarkmikromilieu induziert CD44v6-Varianten, die die frühe Entwicklung der chronisch lymphatischen Leukämie fördern.

    Die CD44v6-Expression ist mit dem NF-kB- und MAP-Kinase-Signalweg bei muriner und humaner B-Zell-Leukämie verknüpft und trägt zur Proliferation der Tumorzellen bei.

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  • Effekte von Ponatinib auf Endothelzellen
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    An In-vitro-Modellen und im Mausexperiment zeigt sich, dass Ponatinib die Proliferation von Endothelzellen inhibiert und an Proteine bindet, die relevant für Angiogenese und Gefäßreparatur sind.

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  • Mitochondrial gesteuerte Apoptose
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    Mitochondrial gesteuerte Apoptose ist lebenswichtig.

    Mitochondrien sind die intrazellulären Signalknotenpunkte zwischen Leben und Tod.

    Maligne Mitochondrien fördern das Tumorwachstum durch umprogrammierten ­Stoffwechsel und Apoptose-Resistenz.

    Wiederherstellung der mitochondrial gesteuerten Apoptose im Visier der ­Krebstherapie.

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  • Premiere für das 1. Translational Science Meeting in Innsbruck; Join Forces: Urologie und Onkologie – Forschung und Klinik
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    Ziel des 1. Translational Science Meetings in Innsbruck war es, „Basic Science“ mit der State-of-the-Art-Therapie in der modernen Uro-Onkologie zu verbinden, um einerseits die Wirkmechanismen und Nebenwirkungen neuer Medikamente zu verstehen, andererseits, um zukünftige neue Kombinationstherapien mit Immuncheckpointinhibitoren und „targeted therapies“ zu diskutieren.

    Zwei Hot Spots galten dem Konzept der Oncomicrobiotics und der computergestützten Analyse von Tumor-Immunzell-Interaktionen

    Unter der Schirmherrschaft der Leiter der Universitätsklinik für Urologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Horninger) und der Universitätsklinik für Innere Medizin V/Hämatologie & Onkologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl) fand das 1. Translational Science Meeting in Innsbruck statt. Organisiert wurde die Veranstaltung von einem jungen Team – Ass.-Prof. Doz. Dr. Isabel Heidegger-Pircher, PhD (Urologie), OÄ Dr. Renate Pichler, PhD (Urologie) und Dr. Andreas Pircher, PhD (Onkologie). Die Veranstaltung ging über 2 Tage und bot insgesamt 13 Vorträge zu neuen Konzepten der Immunonkologie, von denen hier nur zwei als Hot Spot dargestellt sind: Oncomicrobiotics und die computergestützten Analyse von Tumor-Immunzell-Interaktionen.

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  • Pharmacoscopy – Proof of Concept einer neuen Methode
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    Next-Generation Microscopy – „A small drop of blood for an ocean of information“ (Giulio Superti-Furga)

    Pharmacoscopy ist eine am CeMM entwickelte Methode, die eine individuell optimale  Therapiewahl unterstützt, speziell bei Patienten mit wiederkehrenden Tumoren in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, bei denen schnell gehandelt werden muss.

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  • Das Tumormikromilieu in der CLL
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    Das Tumormikromilieu spielt eine entscheidende Rolle bei der Karzinogenese und Pathophysiologie vieler Krebserkrankungen. Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine besonders vom Mikromilieu abhängige Tumorentität.

    Therapieansätze, die die Kommunikation zwischen Tumorzellen und Mikromilieu unterbrechen, werden unter anderem bei der CLL bereits erfolgreich angewandt. Die Weiterentwicklung und Kombination dieser Therapeutika bietet vielversprechende Ansätze für die zukünftige erfolgreiche Behandlung hämatologischer Neoplasien.

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  • Tumorimmunologie
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    Tumorimmunologie basiert auf mehr als 100 Jahren Forschung.

    Es begann mit William Coley, der in den 1890er-Jahren Sarkom-Patienten mit Streptokokken impfte (Coley’s Toxin) und bis heute als Begründer der Tumorimmunologie/Immuntherapie gilt.

    Heute stellen CAR-T-Zellen und Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine Revolution in der Tumorimmuntherapie dar.

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  • Regulation von Genexpression bei malignen Erkrankungen
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    Maligne entartete Zellen weisen stets veränderte Genexpression auf, wodurch promitotische, antiapoptotische und prometastatische Programme aktiviert werden.

    Diese genetische Neuprogrammierung erfolgt auf transkriptioneller und posttranskriptioneller (z. B. epigenetischer) Ebene sowie auf der Ebene der nichtkodierenden RNA.

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  • Akute myeloische Leukämie − Molekulare Mechanismen der Chemotherapieresistenz
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    Kennzeichen der AML ist eine im Vergleich zu soliden Tumoren relativ geringe Zahl von Mutationen mit vorhersagbarem Effekt auf die Proteinfunktion; genetisch besteht eine substanzielle intratumorale Heterogenität; die Reihenfolge der Akquisition von Mutationen folgt bestimmten Mustern.

    Nach initialer Remission verstirbt der größte Teil der AML-PatientInnen an der Entwicklung eines therapierefraktären Rezidivs. Verschiedene Szenarien können erklären, warum die Masse der leukämischen Zellen zunächst eradiziert werden kann, im Rezidiv jedoch refraktär ist. Die Hypothesen reichen von der Persistenz leukämischer Stammzellen über das Auftreten neuer, resistenzvermittelnder Mutationen bis hin zu Änderungen der Genexpression.

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  • Kalziumsensitiver Rezeptor und Kolonkarzinom
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    Kalziumreiche Ernährung schützt vor Dickdarmkrebs.

    Der protektive Effekt des Kalziums wird durch den kalziumsensitiven Rezeptor vermittelt, der als Bona-fide-Tumorsuppressor in Kolonzellen wirkt.

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  • Molekulargenetische Analysen hämatologischer Erkrankungen am Beispiel von Patienten mit chronisch myelomonozytärer Leukämie, die in eine sekundäre akute myeloische Leukämie transformieren
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    Die Transformation von Patienten mit chronisch myelomonozytärer Leukämie in eine sekundäre akute myeloische Leukämie ist für die Betroffenen ein fatales Ereignis.

    Mithilfe neuer molekulargenetischer Analysen wie dem „Next-Generation Sequencing (NGS)“ konnte der RAS-Signalpfad als pathophysiologisch relevanter Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie identifiziert werden.

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  • Comprehensive Cancer Center Wien – Die Plattform „Precision Medicine“
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    Das Tumorboard „Precision Medicine“ diskutiert multidisziplinär molekulare, pathologische und klinische Befunde, um therapierbare Veränderungen zu identifizieren und Patienten ohne weitere Standardtherapie eine optimale Betreuung zu ermöglichen.

    Die Plattform „Molecular Diagnostics and Treatment in Oncology“ (CCC-MoDiTO) dient der Vernetzung, Bündelung und Erweiterung bestehender Aktivitäten in der personalisierten Behandlung auf Basis individueller molekularer Veränderungen.

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  • Herausforderungen der Immuntherapie aus translationeller Sicht
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    Der Fokus auf ein einzelnes Molekül als Biomarker für die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren ist zwar mitunter hinweisgebend, aber angesichts der Komplexität des Immunsystems alleine wohl nicht ausreichend.

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  • Checkpoint-Antikörper als Vorreiter einer neuen Therapiemodalität: Translationale Beiträge zur Immuntherapie onkologischer Erkrankungen
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    Die Immunonkologie etabliert sich als neue Säule der modernen Krebstherapie.

    Translationale Forschungsprojekte helfen, neue Therapieprinzipien zu etablieren und Vorhersageparameter zu identifizieren, die Ansprechen auf Immuntherapie prädizieren.

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  • Zum gegenwärtigen Potenzial für die Therapieindividualisierung: Molekulare Subklassen des Magenkarzinoms und Patientenselektion
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    Molekulare Klassifikation ermöglicht Individualisierung der Therapie.

    Diese ist jedoch derzeit beim Magenkarzinom erst in Ansätzen realisiert (HER2).

    Prospektive Evaluierung der molekularen Subklassen in zukünftigen Studien ist daher nötig.

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  • Chemotherapie. Translationelle Studien zu Paravasation bei Zytostatika
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    Rezente translationelle Forschung leistet einen wichtigen Beitrag zum besseren Management nach Paravasation von Zytostatika.

    Obwohl in den meisten Fällen konservativ vorgegangen werden kann, stellt das Port-a-Cath®-Paravasat eine seltene, in der Tragweite aber oft sehr schwere Komplikation dar. Prävention und Früherkennung sind hier zu forcieren.

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  • Biobanken – wertvolle biologische Ressourcen für die translationale Onkologie im 21. Jahrhundert
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    Biobanken ermöglichen translationale onkologische Forschung im großen Stil.

    Fortschritt in der onkologischen Forschung ist verbunden mit Fortschritt im Bereich Biobanking.

    2010 erkannte das Magazin „Time“ die Bedeutung von Biobanken und zählte diese zu den 10 weltverändernden Ideen.Vr.-Ped. Karine Sargsyan, Leiterin und COO der Biobank Graz, Medizinische Universität Graz

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  • Neue Verfahren zur Gewinnung zirkulierender Tumorzellen (CTC): antikörperunabhängige Isolierung zirkulierender Tumorzellen
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    Um das diagnostische Potenzial der extrem seltenen zirkulierenden Tumorzellen (CTC) optimal nutzen zu können, bedarf es der möglichst vollständigen Isolierung und Charakterisierung der kompletten CTC-Population ohne Selektion einzelner Subpopulationen.

    Im Gegensatz zum standardmäßig eingesetzten Isolationsverfahren, das auf der Verwendung von Anti-EpCAM-Antikörpern basiert, nutzen neue Technologien die biophysikalischen Besonderheiten von CTC zu deren Aufreinigung.

    In der Entwicklung befindliche Methoden beruhen auf der Trennung aufgrund der Zellgröße, des Verhaltens im dielektrischen Feld oder auf negativer Selektion (Antikörper gegen nichtrelevante Blutbestandteile).

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  • Neue Strategien zur Reduktion der Nebenwirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren
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    Von Wiener Forschern wird ein neues Prodrug-Design für Tyrosinkinasehemmer entwickelt, mit dem unter Nutzung des tumorspezifischen Milieus (Hypoxie) eine tumorselektive, nebenwirkungsärmere Behandlung ermöglicht werden soll.

    Im Unterschied zu intelligent designten neuen Zytostatikaformulierungen gibt es derzeit nur wenig Vergleichbares am Gebiet der Tyrosinkinasehemmer.

    Profitieren könnten besonders jene Patienten, die bislang aufgrund z. B. starker kutaner Nebenwirkungen zum Therapieabbruch gezwungen waren.

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  • Biobanken als entscheidender Beitrag zur translationellen Forschung
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    Keine Weiterentwicklung der personalisierten Medizin ohne Biobanken.

    Nachhaltigkeit der Biobanken und Analysezentren muss gesichert werden.

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  • Center for Biomarker Research in Medicine – CBmed: K1-Kompetenzzentrum für Biomarkerforschung in der Medizin
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    Im Jänner 2015 hat ein internationales Konsortium aus Industrie und wissenschaftlichen Partnern, das vom Center for Biomarker Research in Medicine (CBmed) koordiniert wird, als K1-Zentrum den operativen Betrieb in der Unternehmenszentrale in Graz gestartet.

    Im Rahmen von CBmed werden neue Biomarker identifiziert und Biomarker-Kandidaten validiert, um neue Produkte für die klinische Anwendung zu entwickeln.

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  • Der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg
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    Neue Tumortherapien blockieren den RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg und versprechen eine signifikante Verbesserung der Prognose für zahlreiche Patienten.

    Eine Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren führt sehr rasch zu Resistenzentwicklung, was den therapeutischen Wert dieser Therapie meist zeitlich limitiert.

    Durch kombinierte Therapien mit BRAF- und den neu auf dem Markt befindlichen MEK-Inhibitoren lässt sich der Signalweg weitaus effizienter und nachhaltiger blockieren. Erste Daten sind äußerst vielversprechend, allerdings stehen Langzeitergebnisse noch aus.

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  • Proteomics: Entwicklung des Tumor-Proteinprofils zum prädiktiven Biomarker
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    Der Nachweis von Proteinen hat das Potenzial, Interaktionen von Tumor und Körper relevanter darzustellen als die Genanalyse.

    In der Phase-III-Studie PROSE (Lancet Oncology 2014) ist es erstmals bei NSCLC-Patienten gelungen, mit einem massenspektometrisch nachgewiesenen spezifischen Proteinprofil das Ansprechen auf eine Therapie vorherzusagen.

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  • Tumorerkrankungen und Lipidstoffwechsel – Translationale Aspekte
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    Die metabolische Signatur eines Tumors (gesteigerte Glykolyse, Fettsäuresynthese) lässt sich einerseits im Rahmen der Diagnostik und Verlaufskontrolle nutzen, z. B. mit radioaktiv markierten Lipidmetaboliten in der Positronenemissionstomografie, andererseits zeigt die gezielte Hemmung lipogener Enzyme auch antitumorale Wirkung.

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  • Die Suche nach Methoden und Wirkstoffen: Early-Drug-Screening
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    Die Erforschung und Entwicklung maßgeschneiderter Screening-Verfahren ist genauso entscheidend wie das Drug-Screening selbst. Das Austrian Drug Screening Institute (ADSI) in Innsbruck bietet beides.

    Das High Content Screening am ADSI basiert auf prädiktiven Wirktests an Zellkulturen, die das Krankheitsgeschehen so realistisch wie möglich widerspiegeln.

    Einmalig ist am ADSI, dass die Analytik unmittelbar in die Entwicklung der zellbiologischen Wirktests einbezogen ist.

    Die analytische Abteilung im ADSI verfügt zudem über Spezialwissen in der Herstellung und Untersuchung von Pflanzenextrakten.

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  • Resistenzmechanismen gegen Platinverbindungen
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    Resistenz gegen Medikamente gehört zu den größten Problemen bei der Behandlung von Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium.

    Vereinfacht lassen sich zwei Kategorien an Resistenzmechanismen unterscheiden:

    • Das Medikament erreicht sein Zielmolekül nicht, z. B. durch unzureichende Blutversorgung, reduzierte zelluläre Aufnahme oder rasche Wiederausschleusung bzw. Abbau.
    • Krebszellen „lernen“, mit dem therapeutisch entstandenen Schaden umzugehen, z. B. durch Reparatur, erhöhte Schadenstoleranz oder Abschalten von Signalwegen, welche die Exekution des programmierten Zelltods einleiten.
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  • Malignes Glioblastom − Telomerlänge und Telomerase: vielversprechende Targets?
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    Telomere sind an den Chromosomenenden lokalisiert und übernehmen dort eine Schutzfunktion, um die Erbinformation stabil zu halten.

    Telomere werden als „molekulare Uhren“ bezeichnet: Ihre Länge definiert die Anzahl möglicher Zellteilungen. Signale kurzer Telomere bewirken eine Blockade weiteren Wachstums und die Auslösung von Zelltod (zelluläre Alterung).

    Telomeraseaktivität wurde bei den meisten Tumoren nachgewiesen. Sie bewirkt uneingeschränkte Kapazität zur Zellteilung, führt zu Immortalität und bietet sich damit als idealer Angriffspunkt für neue Therapien an (z. B. für Telomeraseinhibitoren wie Imetelstat).

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  • Positronen-Emissions-Tomografie: pharmakologisches Imaging
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    Anwendungsgebiete der PET in der Arzneimittelforschung:

    radioaktive Markierung von Chemotherapeutika zur Messung ihrer Tumorverteilung (personalisierte Medizin).

    Beispiele für PET-Imaging:

    Bei kolorektalen Lebermetastasen konnte mit radioaktiv markiertem 5-FU eine Korrelation des Ansprechens auf Chemotherapie gezeigt werden.

    Mit radioaktiv markiertem Docetaxel gelang der Nachweis, dass die zusätzliche VEGF-Antikörper-Therapie nicht zu einer Verbesserung der Tumoraufnahme von Docetaxel führte.

    Bei NSCLC war die Aufnahme von radioaktiv markiertem Erlotinib an das Vorhandensein einer aktivierenden EGFR-Mutation gebunden.

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  • Vom Signal zur Therapie: Transkriptom-Programme als Treiber HER2-positiver Mammakarzinome
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    Ende 2012 hat das Cancer Genome Atlas Network seine Arbeiten zur genetischen Entschlüsselung von Mammakarzinomen publiziert und dadurch einen weiteren Einblick in die Hetero­genität des Mammakarzinoms ermöglicht.

    Die Exom-Sequenzierung von 510 Tumoren ergab insgesamt 30.626 somatische Mutationen. Es wurden neue und subtypenspezifische Mutationen gefunden. Die höchste Mutationsrate hatten Karzinome aus der „Basal-like“- und HER2-Gruppe.

    Bei den klinisch HER2-positiv charakterisierten Tumoren können zumindest zwei unterschied­liche Typen differenziert werden: der „HER2-enriched mRNA-Subtyp“ und der „luminale mRNA-Subtyp“, die sich durch unterschiedliche Genexpression auszeichnen. Der „HER2-enriched mRNA-Subtyp“ zeigte die höchste Mutationsrate, darunter auch Mutationen, die sich für neue Therapien als Target anbieten (z. B. FGFR, EGFR, CDK4 und Cyclin D1).

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  • Genetisches Profiling bei gynäkologischen Tumoren
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    Das genetische Profiling von Tumorerkrankungen führt zu einem besseren Verständnis der inter- und intratumoralen Heterogenität und verspricht eine gezielte, patientenorientierte Behandlung.

    Das Mammakarzinom hat eine Vorreiterrolle auf diesem Gebiet. Die prognostische und prädiktive Aussagekraft von Gensignaturen (z. B. Oncotype-DX®, MammaPrint®) wird derzeit in prospektiven Studien validiert.

    Zunehmend wird deutlich, dass die Komplexität der Tumorerkrankungen nur durch einen sehr hohen bioinformatischen Aufwand zu bewältigen ist.

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  • Antiangiogenetische Tumortherapie – Fortschritte und Hürden
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    Antiangiogenetische Therapien erhöhen den Therapieerfolg von Chemotherapien, allerdings nicht bei allen Tumorarten und nicht bei allen Patienten.

    Thrombozytopenische Chemotherapeutika weisen ein geringes Synergiepotenzial mit antiangiogenetischen Therapien auf.

    Als Ursache für inhärente Resistenzen wurden bisher genetische Keimbahnvariationen identifiziert.

    Erworbene Resistenzen dürften vorwiegend auf der Expression alternativer Angiogenesefaktoren, der Rekrutierung von proangiogenetischen Blutzellpopulationen und einer verstärkten Tumorinvasivität nach Hypoxie beruhen.

    Als prädiktive Marker werden derzeit vor allem zirkulierende Angiogenesefaktoren untersucht, die nun die Validierungsphase erreichen sollten.

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  • Molekulare Folgen des Rauchens
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    Hauptursache für Bronchial- und Lungenkarzinome: Tabakrauch

    Die zwei wichtigsten Karzinogene für Kopf- und Halskarzinome: Tabak und Alkohol

    Alkohol und Tabak: synergistischer karzinogener Effekt

    Inhalation von Zigarettenrauch: Aufnahme von zumindest 70 bekannten Karzinogenen

    Aktivierung der Karzinogene → Bildung von DNA-Abdukten → Fehlkodierung während DNA-Replikation → permanente Mutation

    Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen

    Nikotin selbst wird nicht mehr als karzinogen gesehen.

    Bedeutendste freiwillige humane Karzinogenexposition: Tabakkonsum

    Wichtigste präventive Maßnahme: Nichtrauchen

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  • Charakterisierung des FGF-Rezeptors

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    Es gibt vier verschiedene FGF-Rezeptoren und 18 Liganden.

    Autokrine Stimulation: FGF-Rezeptor-tragende Tumorzellen produzieren ihre eigenen Liganden.

    Ligandenunabhängige dauerhafte Stimulation: durch aktivierende Mutationen am FGFR-Gen, z. B. bei Harnblasenkarzinom, Lungenkarzinom

    FGF-Signale fördern u. a. die Neoangiogenese.

    Mögliche synergistische Effekte mit EGFR- oder B-raf-Inhibitoren

    Frühe klinische Studien mit zumindest 5 Substanzen verschiedener Firmen

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  • Wirkung von Imiquimod in der Tumortherapie
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    Die Mechanismen, welche durch die topische Applikation von Imiquimod in der Therapie bestimmter Hauttumoren aktiviert werden, waren bis vor Kurzem nicht bekannt; und auch nicht, welche Zellen letztendlich für den Therapieerfolg verantwortlich sind. Heute weiß man, dass die Wirkung von Imiquimod nach lokalen Entzündungsreaktionen indirekt auf die Aktivierung des Immunsystems zurückzuführen ist, wobei das Zusammenspiel maßgeblicher Effektorzellen sehr gut charakterisiert ist.

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  • Das hepatozelluläre Karzinom: Ein vermeidbarer Tumor?
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    KONTEXT: Mit weltweit etwa einer halben Million Neuerkrankungen pro Jahr ist das primäre Leberkarzinom einer der häufigsten bösartigen Tumoren. Besonders hohe Inzidenzen gibt es in Ländern der dritten Welt1. In Österreich gingen im Jahr 2009 insgesamt 898 Todesfälle zu Lasten von primären Tumoren der Leber, wobei das hepatozelluläre Karzinom wesentlich häufiger diagnostiziert wurde als maligne Tumoren der intrahepatischen Gallengänge. Bemerkenswert ist, dass die Rate an Neuerkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahrzehnte in unserem Land zunahm und dass Männer etwa 3-mal häufiger betroffen sind als Frauen (Abb. 1).
    Im Gegensatz zu den meisten Krebsentitäten kennt man viele ätiologische Faktoren, die an der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms kausal beteiligt sind. Hierzu gehören exogene Risikofaktoren wie Hepatitisinfektionen, Alkohol, Überernährung, und Fremdstoffe in Lebensmitteln1. Es handelt sich daher um einen Tumor, der in vielen Fällen verhindert werden könnte.

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  • Zwischen Präklinik und Klinik – Neue therapeutische Strategien beim Melanom
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    Das Melanom, der häufigste metastasierende Tumor der Haut, stellt im Stadium der Fernmetastasierung eine große therapeutische Herausforderung dar. Durch rezente Erfolge mit dem B-raf-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) und dem immunaktivierenden Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) gibt es erstmals zwei Therapeutika, die einen Überlebensvorteil in dieser Patientengruppe zeigen konnten. Trotz dieser ermutigenden Daten profitiert aber nach wie vor nur ein Teil der Patienten von diesen Therapien, so dass für viele Patienten weiterhin nur eine palliative Chemotherapie zur Verfügung steht. Aus diesem Grund ist die fortlaufende Verbesserung existierender Therapiestrategien und auch die Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten von besonderer Bedeutung.

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  • Individuelle Dosisanpassung in der Tumortherapie
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    Obwohl in den letzten Jahren im Bereich der Tumortherapie viele interessante neue Arzneistoffe entwickelt wurden, war die Mortalität bei vielen Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren gleich bleibend hoch. Dies hat sich auch durch die so genannten „Targeted Therapies“ bislang nicht wesentlich geändert. In diesem Artikel soll gezeigt werden, dass nicht nur durch Innovationen Verbesserungen in patientenrelevanten Endpunkten (z. B. progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben) erreicht werden können, sondern auch durch eine gezielte individuelle Dosisanpassung.

     

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  • Risiko-Klassifikation im Zeitalter neuer Therapien Zytogenetik beim multiplen Myelom
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    KONTEXT: Obwohl die klinische Manifestation des multiplen Myeloms (MM) homogen erscheint (Plasmazellvermehrung im Knochenmark, osteolytische Knochenläsionen, Paraprotein im Serum und/oder Harn), zeigen viele Beobachtungen, dass das MM durch heterogene Subtypen gekennzeichnet ist. Dies geht insbesondere auf die klinische Beobachtung zurück, dass die Erkrankung zwischen besonders aggressiven bzw. indolenten Verläufen variieren kann, was sich auch in einer Überlebenszeit von wenigen Monaten bis mehr als 10 Jahren widerspiegelt. Daher kommt der Erfassung prognostischer Subgruppen große Bedeutung zu, gerade durch die Verfügbarkeit neuer therapeutischer Möglichkeiten. Dabei zählen genetische Veränderungen zu den bedeutsamsten Prognosefaktoren beim MM.

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  • Am Beispiel des Nierenzellkarzinoms: Epigenetische Modulation mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren
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    Beim Nierenzellkarzinom ist es mit der Einführung von Multikinaseinhibitoren, die unterschiedliche Zielstrukturen („Targets“) hemmen und damit in mehrere für Krebszellen essenzielle Signalwege eingreifen, gelungen, sowohl eine Verbreiterung der therapeutischen Möglichkeiten als auch eine signifikante Verbesserung der Prognose zu erzielen.

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