Humane Papillomviren: neue pathogenetische Aspekte

Die Übertragung von Humanen Papillomviren (HPV) erfolgt typischerweise durch direkten Haut- bzw. Sexualkontakt. Läsionen im Haut- oder Schleimhautepithel begünstigen dabei, dass die Viren ihre primären Zielzellen (Basalzellen in tiefen Hautschichten) erreichen, in denen sie eine latent persistierende Infektion verursachen. Teilen sich die infizierten Basalzellen, wird die episomal (also außerhalb der Chromosomen) vorliegende Virus-DNA vermehrt und an Tochterzellen weitergegeben. Erst wenn Basalzellen auf dem Weg in obere Hautschichten ausdifferenzieren und abgeschilfert werden, werden virale Gene aktiviert, die zur Bildung und Ausschleusung von infektiösen Viruspartikeln führen. Die aktive Replikation ist dann typischerweise mit morphologischen Zellveränderungen vergesellschaftet, die zur Entstehung von primär benignen Tumoren (z. B. Warzen, spitzen Kondylomen, palmoplantaren Zysten und anderen Dysplasien) führen. Die Immunantwort des Wirtes, und hier vor allem das zelluläre Immunsystem, hat einen großen Einfluss auf den individuellen Verlauf der Infektion. So kommt es bei den meisten klinisch manifesten HPV-Infektionen im Lauf der Zeit zur spontanen Remission, wobei betont werden muss, dass – auch wenn die Virusreplikation durch die zelluläre Immunantwort unterdrückt wird (und sich die von HPV induzierten Hauteffloreszenzen zurückbilden) – latent infizierte Basalzellen zurückbleiben können, was die Möglichkeit von späteren Rezidiven erklärt. Die Tatsache, dass latent infizierte Hautareale – sofern keine aktive Virusreplikation stattfindet – keine pathologischen Veränderungen aufweisen, sollte bei der Interpretation von Befundergebnissen molekularer Testmethoden berücksichtigt werden. Ein positiver HPV-DNA-Nachweis im Abstrich eines unauffälligen Hautareals muss nicht zwangsläufig aktive Virusvermehrung anzeigen; ein negativer DNA-Nachweis gilt nur für die im Abstrich tatsächlich enthaltenen Zellen.

Onkogenes Potenzial: „high/low risk“

Aufgrund von genetischen Unterschieden werden HPV in mehr als 180 HPV-Subtypen eingeteilt, die sich im Hinblick auf ihre Prädilektion für bestimmte Haut- bzw. Schleimhautareale unterscheiden.
HPV 3 und 10 verursachen zum Beispiel vulgäre Warzen oder Plantarwarzen im Gesicht oder an den Extremitäten, während HPV 6 und 11 im Gegensatz dazu meist im Mundbereich oder an den äußeren Geschlechtsorganen zur Entstehung von Papillomen bzw. spitzen Kondylomen führen. Im Genitalbereich verursachen ca. 40 HPV-Subtypen Infektionen und pathologische Veränderungen. Bestimmte HPV-Subtypen führen allerdings nicht nur zur Entstehung der beschriebenen virusinduzierten Dysplasien, sondern sind mit einer möglichen malignen Progression assoziiert. Unter dem Einfluss bestimmter viraler Onkogene entwickeln sich dabei in der Regel schrittweise intraepitheliale Neoplasien, z. B. an der Cervix uteri, der Vagina oder Vulva, am Penis oder in der Analregion. Anhand ihres onkogenen Potenzials werden die HPV-Subtypen in die Gruppen „low risk“ und „high risk“ eingeteilt. Innerhalb der „High risk“-Gruppe verursachen HPV 16 und 18 am häufigsten Karzinome, wobei die Rolle dieser beiden Subtypen als Auslöser von Zervixkarzinomen am eindrucksvollsten belegt ist. So werden in ca. 75 % aller Zervixkarzinome HPV 16 und 18 gefunden, weitere 20 % werden von den „High risk“-HPV-Subtypen 31, 33, 45, 52 und 58 verursacht. Bei Analkarzinomen wird die HPV-Prävalenz mit über 80 % angegeben, bei Peniskarzinomen liegt sie zwi schen 30 und 50 %. Auch bei diesen Karzinomen dürften HPV 16 und 18 kausal die Hauptrolle spielen, während ein deutlich kleinerer Anteil von Peniskarzinomen von HPV 6 und 11 verursacht wird. Woher die Unterschiede in der Pathogenität einzelner HPV-Subtypen kommen, ist nicht gänzlich geklärt.

HPV und Infertilität

Während die onkogene Wirkung von HPV seit vielen Jahren erforscht wird, wird in den letzten Jahren nun zunehmend auch der Frage nachgegangen, ob HPV negative Auswirkungen auf die Fertilität haben könnte. Dies ist an sich naheliegend, da sich HPV auch in Trophoblastenzellen (in der äußeren Schicht der befruchteten Blastozyste) aktiv vermehren können, wobei die Differenzierungsprozesse dieser Zellen (analog zu Basalzellen) die HPV-Replikation und Ausschleusung begünstigen. Eine vor kurzem publizierte Metaanalyse mit über 14.000 Schwangeren zeigt dabei, dass die HPV-Nachweisraten unabhängig vom Untersuchungsmaterial (z. B. in Zervixproben, im Plazentagewebe oder Fruchtwasser) bei Spontanaborten und Frühgeburten im Vergleich zu Normalgeburten signifikant erhöht sind. Auch im Tiermodell führt eine HPV-Infektion von Trophoblastenzellen zur Apoptose, zu vermehrten DNA-Brüchen und dadurch zur Verringerung des Implantationsvermögens. Da HPV in der Samenflüssigkeit von Männern nachgewiesen werden kann, die eine Infektion der ableitenden Wege des Genitaltrakts (Harnröhre, Samenleiter, Nebenhoden) aufweisen, liegt die Vermutung nahe, dass Spermien als Vektor für HPV dienen und dass es im Rahmen der Befruchtung durch das Eindringen eines infizierten Spermiums zur HPV-Infektion der Zygote kommen könnte. Dabei scheinen bestimmte HPV-Kapsidproteine (wahrscheinlich L1) mit den an der Oberfläche des Spermienkopfes befindlichen Glykosaminoglykanen zu interagieren, was zur Adhäsion der Viren an die Spermien führt. Dabei scheint es allerdings große individuelle Unterschiede bei positiven HPV-Nachweisraten in der Samenflüssigkeit von infizierten Männern zu geben (Schwankungsbreite: 0–46 %). Dabei zeigt sich zwar, dass in den meisten Studien „High risk“-Subtypen (vor allem HPV 16) in Spermaproben nachgewiesen werden können, dies könnte allerdings daran liegen, dass nach diesen Subtypen auch vermehrt gefahndet wird. Dass Episoden von aktiver HPV-Replikation und -Ausscheidung, wie oben erwähnt, nicht unbedingt von langer Dauer sein müssen, sondern durch die erfolgreiche Immunantwort terminiert werden können, könnte sich auch auf eine nur vorübergehende HPVAusscheidung in der Samenflüssigkeit auswirken. Obwohl bei Männern, die an Infertilität leiden bzw. Kinderwunschzentren aufsuchen, im Durchschnitt höhere HPV-Nachweisraten in der Samenflüssigkeit als bei der Durchschnittsbevölkerung beobachtet werden (im Mittel 20,4 % vs. 11,4 %), muss allerdings betont werden, dass dies für einen kausalen Zusammenhang von HPV und Infertilität noch nicht zwingend beweisend ist. Untersuchungen, ob die Samenqualität durch eine Bindung von HPV an Spermien beeinträchtigt ist, zeigen jedenfalls diskrepante Ergebnisse (die meisten, aber nicht alle, Studien finden eine verringerte Spermienmotilität, wenn HPV gleichzeitig in der Samenflüssigkeit nachgewiesen werden kann).

HPV-Impfung

An dieser Stelle muss mit Nachdruck darauf hingewiesen werden, dass für die Prävention von HPV-Infektionen hochwirksame und sichere Impfstoffe zur Verfügung stehen. Während die letzten Jahre bivalente (gegen HPV 16 und 18) und tetravalente Impfstoffe (gegen HPV 6, 11, 16 und 18) zum Einsatz kamen, ist nun ein nonavalenter Impfstoff (gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58) verfügbar. Da beide Geschlechter von HPV-Infektionen mit ihren unangenehmen und mitunter schweren gesundheitlichen Folgen betroffen sind und um einen ausreichenden Herdenschutz bei allen sexuell aktiven Personen zu gewährleisten, wird die HPV-Impfung auch Männern empfohlen. Die Impfung sollte im optimalen Fall vor Eintritt ins sexuell aktive Alter erfolgen, wird aber auch sexuell aktiven Frauen und Männern empfohlen, da – falls die Infektion mit einem in der Impfung enthaltenen HPV-Typ bereits erfolgt ist – ein Schutz gegen die anderen im Impfstoff enthaltenen HPV-Subtypen aufgebaut wird. Obwohl die Impfung gegen einen bereits vorhandenen Subtyp keine therapeutische Wirkung haben dürfte, gibt es Hinweise, dass bereits infizierte Personen durch die Impfung vor (autogenen) Reinfektionen geschützt sein könnten. Ob die Impfung auch einen positiven Effekt auf die mit HPV möglicherweise assoziierte Infertilität haben könnte, kann aufgrund der kleinen Studienzahlen noch nicht abschließend beurteilt werden. Erste Ergebnisse (mit nur wenigen Probanden) deuten aber darauf hin, dass die Impfung bei Männern, bei denen HPV in der Samenflüssigkeit nachgewiesen werden konnte, einen positiven Effekt auf die Samenqualität und die nachfolgende Entstehung einer Schwangerschaft bei der Partnerin hatte. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte in den durch die Impfung gebildeten HPV-spezifischen Antikörpern liegen, welche die bereits vorliegende HPV-Infektion zwar nicht unbedingt positiv beeinflussen würden, aber die HPV-Adhäsion an Spermien und somit die Infektion der Zygote womöglich unterbinden könnten.

AutorIn: Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Lukas Weseslindtner

Zentrum für Virologie, Medizinische Universität Wien


SU 04|2019

Herausgeber: Dr. Karl Dorfinger, Prim. Dr. Wolfgang Loidl
Publikationsdatum: 2019-12-16