Das Zeitalter der CFTR-Modulatoren

Ursächlich für die zystische Fibrose (CF) ist eine Mutation des „Cystic fibrosis transmembrane regulator“-(CFTR-)Proteins auf Chromosom 7. Dieses Protein fungiert als Chlorid- und Bikarbonatkanal an der apikalen Membran der exokrinen Epithelzellen. Bei Menschen mit CF (MmCF) kommt es zu einem verringerten Ausstrom dieser Ionen mit folglich höherer Viskosität der Körpersekrete. Derzeit sind 2.124 Varianten des CFTR-Gens bekannt. Die Mutationen werden je nach Art der Störung (Beeinflussung der Synthese, Menge oder Funktion) in 6 verschiedene Klassen eingeteilt. Die häufigste Mutation weltweit ist mit ca. 85 % die Klasse-II-Mutation F508del.

Therapien und Lebenserwartung im Wandel der Zeit

Schon im Europa des Mittelalters gab es Beschreibungen, die auf MmCF hindeuteten. Die offizielle Erstbeschreibung der Erkrankung, ihrer Symptome und Veränderungen stammt aus dem Jahr 1938 durch Dr. Dorothy H. Andersen. Im Laufe der folgenden fast 90 Jahre stieg die mediane Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren auf 68 Jahre (entsprechend den aktuellen Registerdaten aus Deutschland). Grund dieser Entwicklung ist die schrittweise Weiterentwicklung der therapeutischen Säulen der CF. Zu diesen zählen die Ernährungstherapie (Vitaminsubstitution, ausreichende Kalorienzufuhr), Physiotherapie (Atemtherapie, Atemmuskeltraining, Sport), Inhalationen (zur Verflüssigung des Schleims und gezielte Antibiose bei bestimmtem Keimnachweis), systemische Medikamente (Pankreasenzymsubstitution, Antibiotika, CFTR-Modulatoren).

Kausale Therapie durch CFTR-Modulatoren

Modulatoren sind systemisch wirksame Medikamente, welche die CFTR-Funktion, die wiederum mit der Krankheitsausprägung korreliert, verbessern (Tab.). Man unterscheidet Potenziatoren (Ivacaftor und Deutivacaftor) und Korrektoren (Lumacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor und Vanzacaftor). Korrektoren beeinflussen die CFTR-Reifung sowie den intrazellulären Transport und erhöhen damit die Menge an CFTR an der Zellmembran. Potenziatoren können nur wirken, wenn CFTR bereits an der Zelloberfläche vorhanden ist. Sie aktivieren die Chloridkanäle, indem sie die Öffnungswahrscheinlichkeit erhöhen.

Tab.: Zugelassene CTFR-Modulatoren und Kombinationstherapien

2012 erfolgte die Zulassung von Ivacaftor, der ersten kausalen Therapie für CF, die jedoch nur für ausgewählte Mutationen indiziert ist, in Europa. Daraufhin folgten 2015 Lumacaftor/Ivacaftor, das erste Medikament für MmCF, bei denen die häufigste Mutation in Europa F508del homozygot vorliegt. 2018 wurde Tezacaftor/Ivacaftor (F508del-Mutation heterozygot in Kombination mit einer definierten anderen Mutation) und 2020 Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, ein Modulator, der für MmCF mit mindestens einer Nicht-Klasse-I-Mutation geeignet ist, zugelassen. Seit Mai 2025 ist mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor erstmals eine Kombination in Europa zugelassen, die durch die längere Halbwertszeit des Potenziators Deutivacaftor eine einmal tägliche Gabe möglich macht (ebenfalls für MmCF mit mindestens einer Nicht-Klasse-I-Mutation zugelassen). Bei Vorliegen von 2 Klasse-I-Mutationen ist weiterhin keine kausale Therapie möglich, da aufgrund der fehlenden Bildung von CFTR-Proteinen nicht mit einem Ansprechen auf die Therapie zu rechnen ist.

Anwendung und Nebenwirkungen

Die Einnahme der Modulatorentherapie erfolgt 2-mal täglich möglichst im Abstand von 12 Stunden (bis auf die neue Kombination Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor, die alle 24 Stunden eingenommen wird). Die Medikamente müssen stets gemeinsam mit einer entsprechend fettreichen Mahlzeit und bei vorhandener Pankreasinsuffizienz mit einer passenden Menge an Pankreasenzymen eingenommen werden. Auf Konsum von Grapefruit, Pomelo, Blutorangen, Bitterorangen, Lakritze oder Johanniskraut soll verzichtet werden, da dadurch die Wirksamkeit der Therapie beeinflusst wird.

Die Modulatorentherapie gilt insgesamt als gut verträglich, erfordert jedoch Kontrollen inkl. Blutabnahme vor Therapiebeginn, im ersten Behandlungsjahr engmaschig und im weiteren Verlauf zumindest einmal jährlich. Zu den am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Diarrhö), Infektionen der oberen Atemwege, Hautausschläge und initial respiratorische Beschwerden (vor allem bei Lumacaftor/ Ivacaftor). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung ist eine Transaminasenerhöhung, die ein kurzfristiges Absetzen, eine Dosisreduktion und selten auch einen Therapieabbruch notwendig macht. Besondere Vorsicht ist daher bei eingeschränkter Leber-, aber auch stark eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Auch auf mögliche Arzneimittelinteraktionen (z.B. CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren; Lumacaftor/Ivacaftor: hormonale Kontrazeptiva) ist zu achten. Bei Einnahme von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor werden regelmäßige Blutdruckmessungen empfohlen. Bei allen Modulatoren sind zu Therapiebeginn und bei Verlaufskontrollen ophthalmologische Untersuchungen bezüglich der Detektion einer Linsentrübung empfohlen. Unter Anwendung der CFTR-Modulatoren liegen zudem Berichte über psychische Nebenwirkungen wie Depressionen vor, es soll daher regelmäßig nach Verhaltensänderungen, Schlafstörungen, depressiver Verstimmung, Suizidgedanken und Angstzustände gefragt werden.

Auswirkungen der CFTR-Modulatoren auf Krankheitsverlauf und Therapie

In den Zulassungsstudien zeigte sich bereits ein deutlicher Effekt der CFTR-Modulatoren, der sich auch im klinischen Alltag widerspiegelt. Hierzu lassen sich sowohl bereits kurz nach Beginn der Therapie als auch anhaltend unter der Therapie eine Steigerung der FEV1 (forcierte Einsekundenkapazität), eine Zunahme des Gewichts und eine Abnahme des Chlorids im Schweißtest messen (der Schweißtest fungiert heute noch als Goldstandard in der Diagnostik der CF, indem die CFTR-Funktion der Schweißdrüsen anhand des Chloridgehalts gemessen wird [>60mmol/l pathologisch, 30–60 mmol/l intermediär, < 30 mmol/l unauffällig]).

Unter CFTR-Modulator-Therapie kommt es zu einer verbesserten Funktion des CFTR-Kanals und daher zu einer Abnahme der Symptomatik. Es handelt sich zwar um eine kausale, aber nicht um eine langfristig kurative Therapie. Nach aktueller Studienlage sollte daher eine Anpassung/Reduktion der bestehenden Therapie nur in Rücksprache mit dem betreuenden CF-Zentrum erfolgen. Einzelne Therapiereduktionen, wie eine Umstellung der hochkalorischen Ernährungsempfehlung auf eine der Normalbevölkerung entsprechende, eine Reduktion der fettlöslichen Vitaminsubstitution je nach Vitaminspiegel oder die Beendigung der Inhalation mit Dornase Alpha sind bereits gut belegt. Andere Reduktionen wie zum Beispiel die der täglichen inhalativen Therapie mit hochprozentiger Kochsalzlösung oder Atemphysiotherapie werden aktuell noch nicht empfohlen. Studien zur Therapiereduktion sind im Laufen.