Neue Meilensteine der Demenztherapie

Weltweit leben derzeit rund 57 Millionen Menschen mit einer Demenz, wobei die Alzheimer-Erkrankung für etwa 60–80 % der Fälle verantwortlich ist.¹ Mit der Einführung biomarkerbasierter Diagnosekriterien rückt jedoch eine wesentlich größere Population in den Fokus: Neben Patient:innen mit manifester Demenz könnten künftig auch Personen mit Mild Cognitive Impairment (MCI) oder sogar kognitiv unauffällige Menschen mit pathologischen Biomarkern für Präventions- und Frühinterventionsstrategien relevant werden, machte Assoc. Prof.ⁱⁿ Priv.-Doz.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Elisabeth Stögmann (MedUni Wien) im Rahmen eines Vortrages aufmerksam.

Während die Prävalenz der Demenz infolge der demografischen Entwicklung weiter zunimmt, sinkt die Inzidenz in Ländern mit hohem Einkommen; möglicherweise aufgrund erfolgreicher Präventionsmaßnahmen.² Da bis zu 40 % der Demenzfälle mit modifizierbaren Risikofaktoren assoziiert sind³, kommt bevölkerungsweiten Strategien zur Förderung eines gesunden Lebensstils eine zentrale Rolle in der Prävention zu.²

Die Erkrankung beginnt Jahrzehnte vor den Symptomen

Ein wesentlicher Meilenstein der vergangenen Jahre ist das veränderte Verständnis der Alzheimer-Pathophysiologie. Heute gilt als gesichert, dass sich Amyloid-Beta- und Tau-Pathologien bereits 15 bis 20 Jahre vor den ersten klinischen Symptomen entwickeln. Diese Erkenntnis hat die Diagnostik grundlegend verändert: Alzheimer wird zunehmend als biologisch definierte Erkrankung verstanden, deren Diagnose neben der klinischen Symptomatik auf dem Nachweis spezifischer Biomarker basiert. Besonders relevant ist dies für MCI-Patient:innen: Gerade in dieser Phase kann eine biomarkergestützte Diagnostik zwischen einer beginnenden Alzheimer-Demenz und anderen Ursachen kognitiver Störungen unterscheiden.⁴ Während Spezialist:innen anhand der klinischen Präsentation eine diagnostische Treffsicherheit von etwa 60–70 % erreichen, steigt diese durch Biomarker auf rund 95 %.

Krankheitsmodifikation statt reiner Symptomkontrolle

Mit Lecanemab und Donanemab stehen erstmals Therapien zur Verfügung, die direkt in die Pathophysiologie eingreifen. Beide monoklonalen Antikörper binden Amyloid-Beta und fördern über aktivierte Mikrogliazellen den Abbau zerebraler Plaques. Grundlage der europäischen Zulassungen waren die Phase-III-Studien Clarity AD für Lecanemab⁵ und TRAILBLAZER-ALZ 2 für Donanemab.⁶

Über verschiedene klinische Endpunkte hinweg zeigten beide Studien eine konsistente Verlangsamung des kognitiv-funktionellen Abbaus um rund 30 %. Dieser Effekt erscheint auf den ersten Blick moderat, entspricht jedoch klinisch einem Zeitgewinn von ca. 5 Monaten bei 18 Monaten Therapie bzw. etwa einem Jahr bei 4 Jahren Behandlungsdauer. Gleichzeitig konnte eine deutliche Reduktion der Amyloidlast mittels Amyloid-PET nachgewiesen werden, was den biologischen Wirkmechanismus der Therapien und ihren krankheitsmodifizierenden Ansatz unterstreicht, erklärt Stögmann.

Je früher die Diagnose, desto größer der Nutzen

Eine der zentralen Botschaften des Vortrages war, dass der therapeutische Nutzen eng an den Zeitpunkt des Therapiebeginnes gekoppelt ist. Die derzeit zugelassenen Antikörper sind ausschließlich für frühe Stadien – MCI oder milde Demenz aufgrund der Alzheimer-Erkrankung – mit gesicherter Amyloid-Pathologie vorgesehen. Damit steigt der Bedarf an einer frühzeitigen Diagnostik erheblich. Während Liquoranalysen und Amyloid-PET derzeit den diagnostischen Standard darstellen, könnten blutbasierte Biomarker künftig insbesondere im niedergelassenen Bereich eine wichtige Rolle bei der Patientenselektion übernehmen. Allerdings betonte Stögmann, dass Biomarker eine sorgfältige klinische Abklärung nicht ersetzen können. Bluttests sollten derzeit ausschließlich bei begründetem klinischem Verdacht eingesetzt werden.

Trotz des therapeutischen Durchbruches bleiben Herausforderungen bestehen. Die Anti-Amyloid-Therapien erfordern eine sorgfältige Patientenselektion sowie ein engmaschiges Sicherheitsmonitoring. Im Mittelpunkt stehen die Amyloid-related Imaging Abnormalities (ARIA), die als Hirnödeme oder Mikroblutungen auftreten können und regelmäßige MRT-Kontrollen notwendig machen.^7,8 Aufgrund der strengen Einschlusskriterien kommt derzeit nur ein vergleichsweise kleiner Teil der Patient:innen für eine Behandlung infrage.

Behandlung bleibt multimodal

Trotz der neuen krankheitsmodifizierenden Therapien bleibt die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung multimodal. Die Anti-Amyloid-Antikörper sind als Ergänzung zu den etablierten Therapiebausteinen zu verstehen und ersetzen weder nichtmedikamentöse Maßnahmen noch die symptomatische Pharmakotherapie. Letztere basiert weiterhin auf Cholinesterasehemmern sowie – bei moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz – dem NMDA-Rezeptorantagonisten Memantin. Cholinesterasehemmer gelten trotz ihrer begrenzten Effektgröße weiterhin als Standardtherapie: Sie können den kognitiven Abbau und Verhaltenssymptome günstig beeinflussen sowie den Zeitpunkt der Pflegeheimeinweisung hinauszögern.⁹

Blick nach vorn

Die aktuellen Entwicklungen dürften sich in den kommenden Jahren weiter beschleunigen. Neben subkutan applizierbaren Antikörpern werden Kombinationstherapien gegen Amyloid-Beta- und Tau-Pathologien sowie weitere Nicht-Amyloid-Targets untersucht. Blutbasierte Biomarker könnten künftig die Identifikation geeigneter Patient:innen in frühen Krankheitsstadien erleichtern, während Präventionsstudien bei noch asymptomatischen Personen mit positiver Biomarkerkonstellation (präklinische Alzheimer-Erkrankung) darauf abzielen, das Auftreten klinischer Symptome möglichst lange hinauszuzögern. Damit verschiebt sich der Fokus zunehmend von der Behandlung der manifesten Demenz hin zur Prävention und möglichst frühen Intervention.