Prioritäten des neuen Christian-Doppler-Labors für Personalisierte Immuntherapie unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser.

Checkpoint-Inhibitoren haben mit ersten Erfolgen bei schwer behandelbaren Tumorentitäten eine neue Ära der Immuntherapie eingeleitet und sind heute in zahlreichen Indikationen etablierte Standardtherapien. Bei rund 20 % der Behandelten ist der Erfolg langanhaltend, dennoch weiß man im Endeffekt nicht, welche Patienten wirklich auf die Therapie ansprechen werden. „Genau das wollen wir herausfinden“, sagt Professor Matthias Preusser, „nachdem Hintergründe dafür größtenteils ungeklärt sind und Tumorzell-Oberflächenmarker wie PD-L1 bisher nur wenige Hinweise liefern konnten.“
Zu diesem Forschungsthema wurde aktuell an der MedUni Wien ein Christian-Doppler-Labor für Personalisierte Immuntherapie eröffnet. Leiter des neuen Labors ist Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Vorstand der Abteilung für Onkologie an der MedUni Wien. Die Eröffnung fand am 29. 4. als virtuelle Veranstaltung statt. Festredner waren Dr. Margarete Schramböck für das Bundesministerium für Digitalisierung und Wirtschaftsstandort, Dipl.-Ing. Dr. Michaela Fritz als Vizerektorin für Forschung und Innovation der MedUni Wien, Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Dr. h.c. mult. Martin Gerzabek als Präsident Christian-Doppler-Gesellschaft sowie Priv.-Doz. Dr. Johannes Pleiner-Duxneuner, Medizinischer Direktor von Roche Austria. Ein initiales wissenschaftliches Projekt, eine Studie über DNA-Methylierung als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapie, wurde von Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Anna Sophie Berghoff vorgestellt.

360-Grad-Biomarker –der Kreis schließt sich

Laut Professor Preusser besteht das Ziel des neuen CD-Labors darin, den Kreis individueller Faktoren immuntherapeutischer Forschung zu schließen, d. h., Erkenntnisse aus immunhistochemischen und genetischen Analysen, radiologischen/nuklearmedizinischen Verfahren und „Liquid Biopsy“ zusammenzuführen und sozusagen einen 360-Grad-Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapien zu etablieren, im Sinne von „Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile“. Darüber hinaus werden aktuell Prioritäten auf die Gründung von Forschungsstrukturen für junge Kollegen gesetzt. Kooperationen mit akademischen und industriellen Partnern wären erforderlich, um mit innovativen Konzepten der Biomarkerentwicklung in der Immunonkologie auch international eine Schrittmacherfunktion einnehmen zu können. Professor Preusser: „Wir wollen jungen Forschern in diesem hochkompetitiven Segment Karrieremöglichkeiten auf internationalem Niveau bieten.“
Das aktuelle Team an der MedUni Wien deckt in vier Arbeitsgruppen die Bereiche klinische Immunonkologie, molekulare Tumorcharakterisierung, Liquid Biopsy und Radiomics ab. Die Idee ist, Biomaterial von möglichst vielen Patienten zu analysieren, wofür die Abteilung für Onkologie am AKH Wien mit jährlich rund 15.000 Patientenkontakten entsprechend gute Voraussetzungen hat. Die Vision ist eine individuelle Immuntherapie für den individuellen Patienten.

 

 

DNA-Methylierungs-Profile als Biomarker für Immuntherapien

„Ein guter Biomarker“, sagt Professorin Anna Berghoff, „hat eine hohe Spezifität für das Ansprechen auf die Immuntherapie und eine hohe Spezifität für Tumorresistenz. In der Klinik brauchen wir eine hohe Treffsicherheit. Der Biomarker muss validiert und leicht verfügbar sein und bei einfacher Verarbeitung schnelle Ergebnisse liefern.“ Mit diesem Grundgedanken wird derzeit an einem DNA-Methylierungs-Assay gearbeitet, um herauszufinden, ob ein Tumor immunologisch „heiß“ ist und auf eine Immuntherapie ansprechen wird oder nicht. DNA-Methylierung ist einer von mehreren epigenetischen Mechanismen für das Ein-/Aus-Schalten einer Genfunktion, wobei heute mit modernen Geräten viele Hunderttausende methylierungsrelevante Genabschnitte (CpG-Inseln) pro Probe untersucht werden können. Dass die Methode vielversprechend ist, zeigt eine Studie bei Sarkompatienten, die rezent von Angelika Starzer und Anna Berghoff et al. im Journal for Immunotherapy of Cancer publiziert wurde (Starzer AM et al., J Immunother Cancer 2021). Hintergrund ist, dass Sarkompatienten derzeit in der Routine keine Immuntherapie erhalten, auch wenn Hinweise vorhanden sind, dass ein Teil der Patienten darauf anspricht. Zur Klärung der Frage, welche Patienten das sind, wurden 35 Sarkompatienten, die im Rezidiv mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden, retrospektiv untersucht. Im Sinne eines 360-Grad-Biomarkers wurde das immunologische Ansprechen nach radiologischen Kriterien evaluiert, tumorinfiltrierende Immunzellen wurden charakterisiert und die intratumorale Expression von Checkpoint-Molekülen gemessen –und es wurden Tumor-DNA-Methylierungsprofile erstellt. Dabei hat sich herausgestellt, dass bestimmte DNA-Methylierungsmuster mit dem Ansprechen bzw. Nichtansprechen auf die Immuntherapie korrelierten. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 16,5 vs. 1,9 Monaten signifikant. Gleiches gilt für das Gesamtüberleben mit einem Unterschied von median 34,4 vs. 8 Monaten. Anna Berghoff: „Keine der anderen Untersuchungen war so treffsicher wie das DNA-Methylierungsprofil. Darüber hinaus konnten wir die Methode auch bei anderen Tumoren wie z. B. Kopf-Hals-Tumoren reproduzieren und mit DNA-Methylierungsmustern eine sehr präzise Zuordnung von Respondern und Nonrespondern treffen.“ Weitere Schritte würden nunmehr in Richtung Liquid Biopsy als Ausgangsmaterial unternommen. Nicht zuletzt könnten über unterschiedlich aktivierte Genabschnitte auch neue Targets für neue Therapien gefunden werden, wofür ein erster Kandidat bereits am Horizont sein soll (Starzer AM et al., J Immunother Cancer 2021).

 

 

Unterstützung für Präzisionsmedizin an der MedUni Wien

Die Christian-Doppler-Gesellschaft (CDG) versteht sich als Türöffner für die Translation von Grundlagenforschung in den praktischen Anwendungsbereich. Derzeit sind rund 100 CD-Labore aktiv. Die Grants, die die Gesellschaft für individuelle Forschungsprojekte vergibt, zählen mit bis zu 750.000 Euro pro Jahr über eine Laufzeit von sieben Jahren zu den höchsten des Landes. CD-Labors werden je zur Hälfte von der öffentlichen Hand und den beteiligten Unternehmen finanziert. Wichtigster öffentlicher Fördergeber ist das Bundesministerium für Digitalisierung und Wirtschaftsstandort. Das CD-Labor für Personalisierte Immuntherapie wird zusätzlich von Roche unterstützt und soll insgesamt über ein Budget von 3,5 Millionen Euro verfügen. Professor Martin Gerzabek, Präsident der Christian Doppler Research Association, betonte in seiner Ansprache, dass sämtliche Reviewer und der Christian-Doppler-Senat vom Vorschlag der personalisierten Immuntherapie komplett überzeugt waren. Medizinische Forschung würde dadurch mehr Gewicht bekommen, und das in einem herausfordernden Bereich wie dem der Onkologie. Wirtschaftsministerin Dr. Margarete Schramböck betonte aus Anlass der Eröffnung des Labors die Hoffnung, dass neu generiertes Wissen Krebspatienten ein längeres und besseres Leben ermöglichen werde. Für Dr. Michaela Fritz, Forschungs-Vizerektorin der MedUni Wien, verstärkt das CD-Labor den Schwerpunkt Präzisionsmedizin an der Medizinischen Universität insgesamt und den gemeinsamen translationalen Forschungsansatz, aus Erkenntnissen der Grundlagenforschung innovative Therapien zu entwickeln. Roche mit einem globalen Forschungs- und Entwicklungsbudget von 10,5 Millionen Schweizer Franken im Jahr 2020 konnte als potenter Partner gewonnen werden. Bestimmte Forschungs-Prioritäten in Kooperation mit akademischen Zentren, wie die wissenschaftliche Untersuchung von Response-, Escape- und Resistenz-Mechanismen auf Immuntherapien oder die Erforschung neuer molekularer Entitäten, haben laut Aussage des medizinischen Direktors von Roche, Dozent Johannes Pleiner-Duxneuner, perfekt zur Ausrichtung des neuen Labors gepasst.

 


Neues Christian-Doppler-Labor soll Krebs-Immuntherapie voranbringen


Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser
Leiter der Klin. Abteilung für Onkologie,
Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MedUni Wien
© FOTO: FEEL IMAGE / MATERN

 

Das CD-Labor für Personalisierte Immuntherapie erforscht das Zusammenspiel zwischen Tumoren und dem individuellen Immunsystem, um daraus ein grundlegendes Verständnis für die Weiterentwicklung von immunmodulierenden Wirkstoffen bei metastasierter Tumorerkrankung zu schaffen. Interaktionen zwischen Tumorgewebe und dem individuellen Immunsystem eines Patienten erfolgen nach einem komplexen, bisher nur unzureichend verstandenen Zusammenspiel. Das fundierte Verständnis dieses komplexen Orchesters aus aktivierenden und supprimierenden Signalen ist jedoch eine wesentliche Basis für den Einsatz und v. a. die klinische Weiterentwicklung von immunmodulierenden Therapiestrategien.

360-Grad-Biomarker – multimodale, immunologische Faktoren

In einer retrospektiven Kohorte wurden Charakteristika des Tumorgewebes mit immunhistochemischen Methoden und Genanalysen untersucht. Bei einer Untergruppe von Patienten sollen zudem zwei oder mehrere Tumorproben von verschiedenen Lokalisationen bzw. zu verschiedenen Zeiten im Krankheitsverlauf analysiert werden, um so die Variabilität von immunologischen Faktoren in Raum und Zeit zu verstehen. Mit Unterstützung von Machine-Learning-Methoden werden die radiologischen Bilder der Patienten analysiert und mit den Ergebnissen der Gewebeanalysen korreliert, um ein Vorhersagemodell für das Therapieansprechen zu entwickeln.
Die in der retrospektiven Kohorte gewonnenen Erkenntnisse sollen in einer prospektiven Kohorte, welche während der Laufzeit des CD-Labors akquiriert wird, validiert werden. In die prospektive Kohorte sollen Patienten mit PD-L1-basierter Mono- oder Kombinationstherapie sowie Patienten mit anderen systemischen Therapieformen eingeschlossen werden. In einer international einzigartigen Biobank werden von der prospektiven Kohorte während des Behandlungszeitraums mehrmals Tumormaterial, Blut, Stuhl, Urin sowie Speichel akquiriert und in weiterer Folge mittels eines komplexen Untersuchungspanels untersucht.
Die Korrelation von immunologischen Blutparametern („Liquid Biopsies“) sowie dem Darm-Mikrobiom mit klinischen Charakteristika einschließlich des Überlebens, gewebebasierten Faktoren sowie bildgebenden Verfahren erlaubt die Etablierung eines multimodalen Analyseschemas in Bezug auf die individuelle Immunantwort und deren Einfluss auf die metastasierte Krebserkrankung.
Die Erkenntnisse unseres CD-Labors sollen wesentlich zum Verständnis von immunologischen Faktoren der Krebsprogression beitragen und bilden somit die Basis, um in Zukunft klinische Studien individuell auf den jeweiligen immunologischen Status eines Patienten abgestimmt zu planen.


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