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Erste klinische Studien weisen darauf hin, dass bei hoher Tumormutationslast die Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf Immuncheckpointinhibitoren steigt.

Auf Basis der CheckMate-227-Studie wurde bereits festgehalten, dass eine hohe Tumormutationslast (TMB) prädiktiv für das progressionsfreie Überleben von NSCLC-Patienten unter Immuntherapie mit Nivolumab ist. Etliche Studien mit Atezolizumab, aber auch mit Pembrolizumab untersuchen den Stellenwert der TMB bei NSCLC, dem Blasenkarzinom oder generell bei soliden Tumoren.

Die Immunogenität von Tumoren, das Vorhandensein von Neoantigenen, ist eine Säule der Immuntherapie. Grundsätzlich können Proteine, die in der Tumorzelle durch Mutationen verändert sind, vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Je mehr Mutationen vorhanden sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für veränderte und vom Immunsystem erkannte Proteine. Tumormutationslast ist definiert als die Anzahl somatischer Mutationen in einem Tumor und wird mittels Gensequenzierung bestimmt. Allerdings muss man, um eine statistische Korrelation der ermittelten TMB mit dem Ansprechen auf Immuntherapie zu erreichen, eine relativ große Anzahl von Genen (Megabasen Tumorgenom) sequenzieren. Für die Klinik zeichnet sich ab, dass Genpanels mit zumindest 1 Megabase analysiertem Tumorgenom in der Lage sind, eine aussagekräftige TMB anzuzeigen. Der Großteil der bisherigen Studien ist mit dem Test von FoundationOne durchgeführt worden, mit dem etwa 370 Gene (1,2 Megabasen) untersucht werden. Laut Dr. Karl Kashofer sollte es mit den in der Pathologie zur Verfügung stehenden großen Genpanels (300-400 Gene) ebenfalls möglich sein, im Rahmen der normalen Mutationsanalytik eine TMB herauszurechnen. Um herauszufinden, ob verschieden durchgeführte TMB-Analysen zu vergleichbaren Ergebnissen kommen, wurde an der Meduni Graz eine Studie aufgelegt, die von Mag. Dr. Karl Kashofer geleitet wird. Karl Kashofer ist Leiter des Forschungslabors für Translationale Genomanalyse am Institut für Pathologie.

Es gibt heute schon Interesse für TMB-Befunde seitens der Klinik, aber noch Unsicherheiten in der Anwendung. Erwartungen an diesen neuen „emerging biomarker“ für das Ansprechen auf Immuntherapie sind jedenfalls hoch, nicht zuletzt aufgrund von Limitationen bei der PD-L1-Testung. Wirklich schlagend würde das Thema spätestens dann, wenn die Tumormutationslast im Zulassungsverfahren eine Rolle spielt.

Fotocredit: Shutterstock

2018-07-05

 

Mag. Dr.phil. Karl Kashofer

Offene Studie zur Vergleichbarkeit von TMB-Analysen:

Aktuell führen wir in Graz eine Studie zur Vergleichbarkeit von TMB-Analysen zwischen FoundationOne und anderen Anbietern durch. Wir wollen dazu Zentren aus ganz Österreich, die schon Erfahrung mit FoundationOne haben, zur Teilnahme einladen. Start ist im Juli dieses Jahres und wir würden uns freuen, wenn wir zahlreiche österreichische Zentren in das Projekt einschließen können.

Ein weiterführendes Interview zur Bestimmung der Tumormutationslast mit Mag. Dr. Karl Kashofer ist in Spectrum Onkologie erschienen.

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