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Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit etwa 30–40 % die weltweit häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms. Klinische Faktoren wie ein hoher International Prognostic Index (IPI) oder molekulare Faktoren haben jedoch Einfluss auf den klinischen Verlauf.

Primärtherapie

Mit einer konventionellen Immunchemotherapie R-CHOP kann eine Remission bei bis zu 60 % der DLBCL-Patienten erreicht werden. Die Anwendung von Genexpressionsprofilen (GEP) erlaubt, Unterschiede im Risikoprofil aufzuzeigen. Mit dem sogenannten „Cell of origin“-(COO-)Konzept gelingt eine Unterteilung der DLBCL-Fälle in B-Zellen-Subtypen (GCB) und aktivierte B-Zellen-Subtypen (ABC), wobei etwa 10–15 % der Fälle nichtklassifizierbar sind. Patienten mit dem GCB-Subtyp haben üblicherweise eine bessere Prognose als Patienten mit dem ABC-Subtyp. Molekulare Daten sprachen für eine präferenziell höhere Wirksamkeit von Lenalidomid (Len) beim ABC-Typ. Aus diesem Grund wurde Len in Kombination mit Immunchemotherapie analysiert. Am diesjährigen Lymphom Meeting in Lugano (15. ICML, 18.–22. 6. 2019) wurde in der sogenannten ROBUST-Studie zwischen R-CHOP q21 +/– Len randomisiert (jeweils 280 Patienten). Es zeigte sich jedoch kein Unterschied im progressionsfreien Überleben (p = 0,29). In der ähnlichen ECOG/ACRIN-1412-Studie fand sich ebenfalls kein Unterschied im PFS, weswegen der Einsatz von Len außerhalb von Studien zur Überwindung des COO-Einflusses derzeit nicht empfohlen werden kann.

Ermutigend waren hingegen Daten bei neu diagnostizierten Nicht-GCB-DLBCL-Patienten, die initial Rituximab 375 mg/m2 i. v. Tag 1, Ibrutinib 560 mg p. o. täglich und Lenalidomid 25 mg p. o. Tag 1–10 von 21 Zyklen (RLI) über 2 Zyklen erhielten und erst danach mit 6 Zyklen RLI + Chemotherapie behandelt wurden. Es fand sich nach der initialen Therapie mit RLI ein Gesamtansprechen von 84,6 % (n = 44). Nach der kompletten Therapie wurde bei 100 % ein Ansprechen erzielt. Randomisierte Studien bleiben abzuwarten. Weiters wurde am Lugano-Meeting die Kombination von Pembrolizumab mit R-CHOP als First-Line-Therapie bei 30 Patienten mit DLBCL untersucht. An Nebenwirkungen wurden Exanthem und Pneumonitis beobachtet, ein Patient verstarb wegen einer Magenblutung bei Magenbeteiligung durch das Lymphom. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 93 %, 83 % Complete Re­sponder.

Rezidivtherapie

Neben klassischer Immunchemotherapie wie R-ICE oder R-DHAP werden auch bei rezidivierten und refraktären (r/r) Patienten Checkpoint-Inhibitoren im Rezidiv eingesetzt.
Der PD-1-/PD-L1-Signalweg hemmt die Übertragung von Signalen des aktivierten T-Zell-Rezeptors und somit eine überschießende Immunreaktion oder Autoimmunantwort. Allerdings können Tumoren ebenfalls PD-Proteine exprimieren und sich so der Immunantwort entziehen. Durch PD-1/PD-1L-Antikörper kann die durch Tumoren verursachte Hemmung des Immunsystems aufgehoben werden. Eine besonders hohe Wirksamkeit besteht beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), bei dem eine erhöhte Expression des PD-1-Signalwegs beobachtet werden kann. In einer kleinen Phase-Ib-Studie wurde Pembrolizumab bei rezidiviertem/refraktärem PMBCL verabreicht, wobei eine ORR von 41 % (7/17) beobachtet wurde, 6 weitere Patienten (35 %) hatten eine stabile Erkrankung. In einer Metaanalyse, die die Wirksamkeit von monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpern untersuchte, fand sich kein Unterschied zwischen Nivolumab und Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Neutropenie (4,8 %), Pneumonitis (3,6 %), Exanthem (3,4 %) und Leukopenie (3,3 %), wobei Pembrolizumab weniger Nebenwirkungen als Nivolumab verursachte.

CAR-T-Zell-Therapie

Ein aktuell sehr intensiv diskutiertes Thema ist der Einsatz von chimären Antigenrezeptor (CAR-)T-Zellen in der Behandlung von r/r akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL), DLBCL und chronisch lymphatischer Leukämie (CLL). Sehr ermutigende Ansprechraten bis zu 40 % bei r/r-Lymphomen und bis zu 80 % bei r/r B-ALL stehen hier einer fordernden Logistik und insbesondere hohen Kosten gegenüber.

Zulassungsstatus: Gegenwärtig sind bereits zwei CAR-T-Produkte, die gegen CD19, einem integralen Membranglykoprotein, gerichtet sind, sowohl in den USA als auch in Europa zugelassen:

  • Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) für erwachsene Patienten mit r/r (DLBCL) oder primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach ≥ 2 systemischen Therapien
  • Tisagenlecleucel (Kymriah®) für Patienten ≤ 25 Jahre mit r/r (Rezidiv nach Transplantation/zweites/späteres Rezidiv) B-ALL und r/r DLBCL nach ≥ 2 systemischen Therapien

Bei beiden Produkten handelt es sich um Produkte der zweiten Generation, welche sich im Wesentlichen durch die kostimulatorische Domäne (CD28 oder 4-1BB) unterscheiden.

B-ALL

Zulassungsstudie in der B-ALL-Behandlung mit Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) war das sogenannte ELIANA Trial mit 75 r/r B-ALL-Patienten. Das mediane Alter lag bei 11 Jahren, 61 % der Patienten hatten ein Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation (allo SCT). Die Gesamt-Remissionsrate (ORR) betrug 81 %, wobei bei allen Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen festgestellt wurde, auch eine MRD-Negativität erreicht werden konnte. Die Rate des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens betrug 50 % und 76 % nach 12 Monaten. An Nebenwirkungen wurde ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) ≥ Grad 3 bei 73 % der Patienten beobachtet.

Auf dem 24. EHA-Kongress 2019 (12.–16. 6. 2019, Amsterdam) wurden Daten der ZUMA-3-Studie präsentiert, in der das CAR-T-Zell-Produkt Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) bei erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL untersucht wurde. Das mediane Alter betrug 46 Jahre. Es wurden drei Dosen in drei Kohorten getestet: 2 × 106 Zellen/kg (n = 6), 1 × 106 Zellen/kg (n = 23) und 0,5 × 106 Zellen/kg (n = 16). Zwei Patienten (4 %) starben an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen: ein Patient an Multiorganversagen infolge eines CRS, ein Patient nach CRS und neurologischen Ereignissen. Die Raten an Komplettremissionen in den drei Kohorten war 67 %, 84 % und 50 %.

Weiters wurde am EHA 2019 die Phase-I-Studie ZUMA-4 mit Axi-Cel bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit r/r B-ALL präsentiert. Es wurden zwei Dosis-Kohorten untersucht, 2 × 106 Zellen/kg (n = 4) und Kohorte 1 × 106 Zellen/kg (n = 20). Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) beobachtet. Das Ansprechen mit Komplettremissionen und Cri (Komplettremission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) war 73 %, MRD-Negativität bei 15/16.

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Die Zulassungsstudie für Axi-Cel bei NHL war der ZUMA-1 Trial, es wurden 77 Patienten mit r/r DLBCL (Kohorte 1) und 24 Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom oder transformiertem follikulärem NHL (Kohorte 2) analysiert. Die Patienten erhielten eine Dosis von 2,0 × 106/kg. Die Patienten hatten im Median 3 Vortherapien (1–7), einschließlich autologe Stammzelltransplantation (ASCT) bei 21 %. Eine Bridging-Therapie war nicht erlaubt. An spezifischer Toxizität wurden ein CRS bei 93 % (Grad ≥ 3: 13 %) und neurologische Toxizität (NT) bei 64 % (Grad ≥ 3: 28 %) beobachtet. Die ORR lag bei 82 % mit einer CR von 54 %.

Im ebenfalls zulassungsrelevanten JULIET Trial wurden 111 Patienten mit r/r DLBCL mit Tisa-Cel behandelt. Im Median hatten die Patienten bereits 3 Vortherapien (1–8) inkl. ASCT (49 %) erhalten. An spezifischen Nebenwirkungen wurden ein CRS bei 58 % (Grad ≥ 3: 22 %) und eine NT bei 21 % (Grad ≥ 3: 14 %) beobachtet. Die ORR betrug 52 % mit 40 % Komplettremissionen. Bei jenen Patienten, die nach drei Monaten eine Komplettremission erreicht hatten, war die Chance auf eine anhaltende Remission nach einem Jahr 80 %.

Für ein drittes Produkt, Lisocabategen-Maraleucel (Liso-Cel), läuft derzeit die globale Zulassungsstudie. Im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Produkten wird bei Liso-Cel eine definierten CD4/CD8-Ratio von 1 : 1 verabreicht. In einer Vorstudie wurden zwei Kohorten untersucht. Die Patienten hatten im Median drei Vortherapien (2–8) einschließlich ASCT (37 %) erhalten. Ein CRS wurde bei 37 % (Grad ≥ 3: 1 %) und eine neurologische Toxizität bei 23 % (Grad ≥ 3: 13 %) beobachtet, die Komplettremissionsrate betrug 52 % bei „Full“ und 55 % bei „Core“.

Am EHA 2019 wurden Daten der Studie TRANSCEND NHL 001, in der Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und sekundärem Zentralnervensystem-(ZNS-)Befall mit Liso-Cel behandelt wurden, präsentiert. 4 von 9 Patienten zeigten ein Ansprechen. Bei einem Patienten wurde ein neurologisches Ereignis beobachtet. Insgesamt scheinen diese Daten ermutigend zu sein, weitere Analysen sind geplant.

CLL

In der Studie TRANSCEND CLL 004 wurden r/r CLL-Patienten mit im Median ≥ 2 Vortherapien inkl. BTKi mit Liso-Cel behandelt. Liso-Cel wurde in zwei Dosisstufen (50 × 106, 100 × 106) verabreicht.
75 % der Patienten hatten High-Risk Features wie eine TP53-Mutation, einen komplexen Karyotyp oder del17p, 100 % hatten Ibrutinib und 50 % hatten bereits Venetoclax erhalten. Bei den AEs handelte es sich meistens um hämatologische Zytopenien, ein Patient hatte ein CRS Grad 3, 3 Patienten hatten ein neurologisches Ereignis Grad 3. Die ORR lag bei 87 % (13/15). Eine MRD-Negativität wurde bei 67 % der Patienten im Blut und bei 88 % im Knochenmark beobachtet. Bemerkenswerterweise waren 83 % der Patienten mit Komplettremission nach 6 Monaten auch nach 9 Monaten in Komplettremission.

Neue Therapieoptionen

Trotz zum Teil sehr ermutigender Ergebnisse bei r/r-Patienten sind doch ein relevanter Anteil der Patienten sofort oder nach initialem Ansprechen auf ein CAR-T-Produkt refraktär. Neben einem Verlust der Zielstruktur (CD19) an der Tumorzelle spielen auch Resistenz-Mechanismen wie Expression von Checkpoint-Proteinen durch den Tumor eine wichtige Rolle. Durch Verabreichung von Checkpoint-Inhibitoren kann eventuell die Wirksamkeit von CAR-T-Produkten verbessert werden. Im ZUMA-6 Trial erhielten 12 Patienten Axicabtagen-Ciloleucel in Kombination mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab, wobei 75 % der Patienten ≥ 3 Vorbehandlungen hatten. An Toxizität wurden CRS (Grad ≥ 3: 33 %) und neurologische Toxizitäten (Grad ≥ 3: 67 %) beobachtet. Bei den auswertbaren Patienten war die ORR 90 %, die Komplettremissionsrate 60 %. Gegenwärtig wird die Wirksamkeitsverbesserung von Tisa-Cel durch die zusätzliche Verabreichung von Pembrolizumab untersucht (PORTIA-Studie).

Zusammenfassung

Weitere Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und den Stellenwert der CAR-T-Zell-Therapie zu bewerten und in Zukunft in Therapie-Algorithmen zu integrieren. Gegenwärtig sind bereits randomisierte Studien für Patienten mit DLBCL im ersten Rezidiv geöffnet, welche die konsolidierende Wirkung der CAR-T-Zell-Therapie gegen den Einsatz der Standardtherapie ASCT überprüfen. Herausforderungen der CAR-T-Zell-Therapie stellen nach wie vor die komplizierte Logistik und die hohen Kosten dar. Eine Kombination von verschiedenen Wirkmechanismen soll in klinischen Studien geprüft werden, jedoch ist nicht notwendigerweise eine superadditive Wirkung zu erwarten.

Literatur bei den Verfassern

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