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Durch die Etablierung von immunonkologischen Therapien in der klinischen Praxis hat sich die Prognose von Patienten mit onkologischen Erkrankungen deutlich verbessert. Immunonkologische Therapiestrategien umfassen Tumorimpfstoffe („cancer vaccines“), onkolytische Viren, monoklonale gegen den Tumor gerichtete Antikörper, immunmodulierende monoklonale Antikörper (z. B. „Checkpointinhibitoren“), immunstimulierende Zytokine und adoptive Zelltherapie (z. B. „CAR-T-Zelltherapie“). Es erscheint daher evident, dass der molekulare Mechanismus dieser unterschiedlichen immuntherapeutischen Ansätze andere Anforderungen an die jeweiligen Biomarker stellt. Weiters sei auf den Unterschied von prognostischen Biomarkern, die Auskunft über den Krankheitsverlauf bzw. das Überleben des Patienten unabhängig von der Therapie geben, und prädiktiven Biomarkern, die die Effektivität einer (Immun-)Therapie vorhersagen sollen, hingewiesen.
Dieser Beitrag trägt der klinischen Relevanz der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI) einerseits und von prädiktiven Biomarkern andererseits Rechnung und beleuchtet daher diese Aspekte.

PD-L1-Expression

Die mittels immunhistochemischer Methoden bestimmte Expression von PD-L1 auf Tumorzellen wurde bereits frühzeitig als potentieller Biomarker für das Ansprechen auf PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitoren in diversen Tumorentitäten identifiziert und der Einsatz (bzw. die Zulassung) von CPIs an die PD-L1-Expression in zahlreichen Indikationen gebunden. Der PD-L1-Expression kommt teilweise auch prognostischer Wert zu, da eine hohe Expression mit einem schlechten Gesamtüberleben korreliert. Leider konnte die PD-L1-Expression die Erwartungen an einen prädiktiven Biomarker für Checkpoint-Inhibitoren aus mehreren Gründen nur eingeschränkt erfüllen:
a) Während PD-L1-„negative“ Patienten ebenfalls auf CPIs ansprechen können, sind Checkpoint-Inhibitoren in Patienten trotz hoher PD-L1-Expression je nach Tumorbiologie (z. B. EGFR-mutierte NSCLC) kaum wirksam.
b) PD-L1-Expression ist heterogen, dynamisch und kann durch therapeutische Interventionen (z. B. Radiatio) moduliert werden.
c) Es existieren nur eingeschränkt vergleichbare Cut-off-Werte und diverse PD-L1-Antikörperklone.
d) PD-L1 wird nicht nur auf Tumorzellen exprimiert, sondern auf einer Reihe von Immunzellen (z. B. CD8+ T-Zellen, Tregs., dendritische Zellen).
Aus diesem Grunde wird in rezenteren Studien die PD-L1-Expression auf mononukleären Immunzellen ebenfalls berücksichtigt (z. B. mittels „combined positive score“ oder „immune positive score“), wodurch oft eine Verbesserung der Genauigkeit dieses Biomarkers erzielt werden konnte.

 

 

Tumor Mutational Burden

Eine hohe Tumormutationslast (TMB) korreliert mit einer hohen Neoantigen-Expression des Tumors, wodurch dieser eher vom Immunsystem erkannt werden kann. Zahlreiche Studien und Metaanalysen konnten zeigen, dass das Outcome der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren in unterschiedlichen Tumoren (wie NSCLC, Melanom, HNSCC, Urothelkarzinom) mit der TMB korreliert. Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass das Ansprechen (im Gegensatz zum progressionsfreien Überleben) mittels TMB nicht immer optimal vorhergesagt werden kann. Ein Cut-off-Wert von ≥ 10 Mutationen per Megabase definiert laut der amerikanischen FDA einen „TMB-high“-Tumor, wobei ebenfalls unterschiedliche Cut-off-Werte in den Studien evaluiert wurden. Auf Basis der Ergebnisse (Ansprechrate von ca. 30 %) der Keynote-158-Studie, die 102 Patienten mit Pembrolizumab behandelte TMB-high-Tumoren einschloss, wurde der Checkpoint-Inhibitor in den USA in dieser Indikation (tumor-agnostisch) zugelassen. Goldstandard für die TMB-Bestimmung wäre „whole exome sequencing“, wobei diese Methode zu aufwändig für den Einsatz im klinischen Alltag erscheint, weshalb häufig eine „Panel“-Sequenzierung durchgeführt wird. TMB variiert jedoch beträchtlich zwischen den Tumortypen und ein tumorspezifischer Cut-off-Wert erscheint notwendig. Abschließend sei darauf hingewiesen, dass TMB und PD-L1-Expression voneinander unabhängige Biomarker darstellen.

DNA-Reparatur

Mutationen im DNA-Reparatur-Signaltransduktionsweg können zur „Mismatch Repair“-Defizienz (dMMR) bzw. Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) von Tumoren führen. Daraus resultiert eine hohe TMB, weshalb dMMR/MSI ebenfalls als prädiktiver Biomarker für CPI evaluiert wurde. Dieser Biomarker hat basierend auf der Phase-III-Studie Keynote-177 die Therapie von metastasierten dMMR/MSI-H Kolorektalkarzinomen verändert, da mittels Pembrolizumab-Therapie eine Verdoppelung des PFS erzielt werden konnte. Abschließend sei erwähnt, dass weitere potentielle Biomarker, die in der DNA-Reparatur eine Rolle spielen, wie z. B. homologe Rekombinationsdefekte, BRCA- oder POLE-Mutationen, vielversprechende Ergebnisse erwarten lassen.

Spezifische Mutationen der Tumorzelle

Um den Benefit von Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen, muss der tumorspezifische Mutationsstatus beachtet werden. Mutationen im Interferon-Gamma/JAK1/2-Signaltransduktionsweg korrelieren mit Resistenz auf Checkpoint-Inhibitoren. Dasselbe gilt – wie oben bereits erwähnt – für EGFR-Mutationen bei NSCLC-Patienten. Rezent wurden in dieser Tumorentität auch STK11- und KRAS-Co-Mutationen als Resistenzfaktor beschrieben. Kurz zusammengefasst muss der genetische Hintergrund der Tumorzelle selbst in der Biomarkerentwicklung jedenfalls berücksichtigt werden.

Tumor-Mikroenvironment

Das Tumor-Mikroenvironment (TME) spielt eine zentrale Rolle für eine adäquate Immunantwort. Ein inflammiertes TME ist charakterisiert durch eine hohe Anzahl an CD8+ T-Zellen (TILs) und lässt eine gute Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren erwarten. Der sogenannte „Immunoscore“, der die Dichte von Lymphozytenpopulationen bestimmt, wird daher als Biomarker in klinischen Studien validiert. Die Diversität der infiltrierenden Immunzellen muss ebenfalls bedacht werden und die Tatsache, dass nicht alle CD8+ T-Zellen eine spezifische Anti-Tumorantwort auslösen können: Das T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire des Menschen, das auf 1014–1018 TCR geschätzt wird, bildet einen Fingerabdruck des Immunsystems des Patienten. Studien im Melanom haben gezeigt, dass eine weniger diverse und höhere tumorspezifische T-Zell-Klonalität zu einem besseren Ansprechen auf Immuntherapie führen kann.

Liquid biopsy

Diverse Serumparameter wurden als Biomarker für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren vorgeschlagen, wobei darauf hingewiesen sei, dass v. a. ein prognostischer Wert von Parametern wie der LDH gezeigt werden konnte. Spannender erscheinen Ansätze, TMB in zirkulierender Tumor-DNA (cDNA) nicht nur zu messen, sondern auch im Verlauf der Therapie zu monitieren. Inflammatorische Zytokine (IL-6, TNF-alpha) oder Proteine (CD163) könnten ebenfalls als potenzielle Biomarker dienen. Lösliches PD-L1 (sPD-L1) ist Ausdruck von chronischer Inflammation und spiegelt eventuell besser den Immunstatus des Patienten als die PD-L1-Expression des Tumors wider: So konnte eine rezente Studie zeigen, dass sPD-L1 das Ansprechen auf Nivolumab beim Nierenzellkarzinom (RCC) vorhersagen konnte.

Umweltfaktoren und

patientenspezifische Biomarker

Patientenspezifische Charakteristika wie z. B. das Lebensalter beeinflussen die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren, eignen sich aber nur bedingt als prädiktive Biomarker. Interessanterweise scheint Adipositas und die damit einhergehende chronische Inflammation einen günstigen Effekt auf das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren zu haben. Vielversprechender erscheint der Einfluss des intestinalen (und evtl. oralen) Mikrobioms. Obwohl die Rolle des Mikrobioms bzw. von Bakterien wie Akkermansia, Faecalibacterium and Bifidobacterium in Hinblick auf die Immunmodulation gesichert erscheint, sind die Studienergebnisse für den klinischen Einsatz als prädiktiver Biomarker für Immuncheckpoint-Inhibitoren noch nicht eindeutig und der Stellenwert noch zu definieren.

 


Literatur beim Verfasser
  1. Bai R et al. Predictive biomarkers for cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors. Biomark Res 2020; 8: 34

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