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Vor 15 Jahren erfolgte die erste klinische Studie zu den CAR-T-Cells, vergangenes Jahr die ersten Zulassungen – global werden jedes Jahr fünf bis zehn neue Projekte gestartet.

Das Jahr 2017 war ein Wendepunkt. Nachdem die CAR-T-Zell-Therapie mit chimären Antigen-Rezeptor-T-Zellen in den Plenarsitzungen großer Kongresse als Highlight vorgestellt worden war, erfolgten die ersten Zulassungen: Am 1. September wurde Kymriah (CTL019) als erste CAR-T-Zell-Therapie von der FDA für Kinder und junge Erwachsene mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zugelassen. Am 18. Oktober folgte die FDA-Zulassung von Yescarta für Non-Hodgkin-Lymphome. Diese zwei Produkte sind allerdings nur die Spitze des Eisbergs.

Aufholjagd in China

Die weltweit erste klinische Studie wurde im Jahr 2003 von Steven A. Rosenberg bei Melanompatienten initiiert und verwendete tumorinfiltrierende Lymphozyten als Quelle. Sie gilt als Proof of Concept für die moderne CAR-T-Zell-Technologie. Heute sind in den USA etwa 140 Studien registriert, rund 35 % aller weltweit geführten Studien.

Nach den USA wurde China zum aktivsten Player auf diesem Gebiet. Gemeinsam finden in den beiden Ländern rund 70 % der weltweiten Forschung statt. Demgegenüber sind in Großbritannien, dem drittgrößten Land mit klinischer CAR-T-Zell-Forschung, 12 Studien registriert, in ganz Europa laufen etwa 30 (je 3–5 in Deutschland und Frankreich).

Global werden jedes Jahr 5–10 neue Projekte gestartet. Die aktuellste Entwicklung sind CAR-NK-Zellen mit natürlichen Killerzellen statt T-Zellen (50 Studien in den USA, 12 in China).

CAR-T-Zell-Targets

Der Angelpunkt ist das Oberflächenprotein CD19, das sehr breit über alle B-Zell-Populationen (CLL, B-ALL, DLBCL, FL, MCL) exprimiert ist. Knapp die Hälfte des weltweiten CAR-T-Zell-Programms ist darauf fokussiert – aber nicht nur: Mesothelin, BCMA und GD2 sind weitere Hot Spots. Mesothelin findet sich beim Mesotheliom, Pankreas- oder Ovarialkarzinom, BCMA bei B-Zell-Neoplasien und GD2 bei Sarkomen. Untersucht wird auch GPC3 als leberkrebsassoziierter Marker. Bekannter sind HER2, EGFR, die Variante EGFRvIII, MUC1 oder EPCAM. In Summe werden an die 50 Biomarker bei hämatologischen und soliden Tumoren als Target für CAR-T-Zellen untersucht. Einige der klinischen Studien sind abgeschlossen, die meisten am Laufen. Ähnliche Break-throughs wie bei Leukämien und Lymphomen sind bei soliden Tumoren jedoch bislang nicht gelungen.

Europaweit erste klinische Studie in Österreich

Österreich war das erste europäische Land, in dem eine Studie mit CAR-T-Zellen initiiert wurde, die am St. Anna Kinderspital und an der MedUni Wien läuft. Die erste Interimsanalyse der Studie an der MedUni Wien (Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger) mit Kymriah bei Patienten mit aggressiven Lymphomen wurde am ICML-Meeting 2016 in Lugano vorgestellt.

Die Prozedur bei CAR-T-Zell Therapien ist aufwendig: Derzeit müssen die vom Patienten mittels Leukapherese gewonnenen T-Zellen von Wien aus an Zentren geschickt werden, die für die GCP-konforme Herstellung zertifiziert sind – im aktuellen Fall New Jersey und neuerdings auch Leipzig. Von dort kommen die T-Zellen mit dem genetisch modifizierten CD19-Rezeptor wieder zurück und werden dem Patienten infundiert. Voraussetzung für den Therapieerfolg ist die Expansion der CAR-T-Zellen, die in der Regel innerhalb von wenigen Tagen nach der Infusion stattfindet und mehr als das 1000-Fache betragen kann. Die Zellen gelangen in alle Körperregionen und können auch in ZNS-Metastasen nachgewiesen werden. Der rapide Wirkeintritt zieht häufig einen Zytokinsturm (Cytokine Release Syndrome) nach sich, der umso ausgeprägter ist, je größer die Tumorlast ist, und mit einem Anti-IL-6-Antikörper antagonisiert werden kann. Entscheidend für die Persistenz der T-Zellen im Körper sind darüber hinaus kostimulatorische Domänen, die zugleich ein Unterscheidungsmerkmal für verschiedene CAR-T-Zell-Konstrukte darstellen.

Die Zahlen zur weltweiten klinischen Forschung auf dem Gebiet von CAR-T-Zellen entstammen dem „The Global Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Clinical Trial Review“. Über die österreichische CAR-T-Zell-Studie wurde in SPECTRUM Onkologie berichtet.

Fotocredit: Shutterstock/Juan Gaertner

2018-01-29

 

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