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CheckMate-227 ist eine wichtige Studie zur kombinierten Immuntherapie, die am AACR 2018 präsentiert und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert wurde.

Die Studie untersucht die Bedeutung der Tumormutationslast zur Selektion von NSCLC-Patienten (Stadium IV) für die Erstlinientherapie mit Nivolumab+Ipilimumab. Die Studie hat ein sehr aufwändiges Design, bestehend aus 3 Therapiearmen, die in 2 Teilen evaluiert werden, nach PD-L1-und TMB-Status. Die rezente Publikation beinhaltet die Auswertung von Teil 1. Es gibt folgende therapeutische Subgruppen.

Patienten mit hoher PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 1%) erhielten 1:1:1 randomisiert entweder Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab-Monotherapie oder Chemotherapie

Patienten mit niedriger PD-L1-Expression (PD-L1 ≤ 1%) erhielten 1:1:1 randomisiert entweder Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab+Chemotherapie oder Chemotherapie

Alle Therapien sind als Therapie bis zur Progression intendiert.

Nivolumab+Ipilimumab, TMB-Cutoff 10 Mut/MB: Der TMB-Cutoff von ≥ 10 Mutationen/Megabase im Sinne einer hohen TMB zur Selektion von Patienten für die Erstlinientherapie mit Nivolumab+Ipilimumab wurde in einer Vorgängerstudie ermittelt. Der Test stammt von FoundationOne und wurde von der FDA im Dezember 2017 als erster „Pan-Tumor-Begleittest“ zugelassen.

Studienendpunkte

Der vorliegende Teil 1 der CheckMate-227-Studie hat 2 koprimäre Endpunkte:

  • Das progressionsfreie Überleben mit Nivolumab+Ipilimumab vs. Chemotherapie auf Basis der Tumormutationslast (TMB-Cutoff ≥ 10 Mut/MB)
  • Das Gesamtüberleben mit Nivolumab+Ipilimumab vs. Chemotherapie auf Basis der PD-L1-Expression

Ergebnisse der CheckMate-227-Studie – primäre Endpunkte

In den Teil 1 der Studie wurden 1739 Patienten randomisiert. Der TMB-Status konnte bei 1004 Patienten evaluiert werden. Von diesen wiederum hatten 444 Patienten (44,2%) eine hohe TMB von zumindest 10 Mut/MB. Ein erstes Ergebnis ist die Feststellung, dass es zwischen Tumormutationslast und PD-L1-Expression keine Korrelation gab.

Ergebnisse bei Patienten mit hoher TMB: Bei diesen Patienten betrug das mediane PFS 7,2 Monate mit Nivolumab+Ipilimumab vs. 5,5 Monate mit Chemotherapie. Der Unterschied war signifikant (HR: 0,58; p<0,001). Die 1-Jahres-PFS-Rate betrug 42,6% mit Nivolumab+Ipilimumab vs. 13,2% mit Chemotherapie. Die Ansprechraten waren mit Nivolumab+Ipilimumab ebenfalls höher als mit Chemotherapie: 45,3% vs. 26,9%.

Ergebnisse bei Patienten mit niedriger TMB: Bei diesen Patienten war das mediane PFS unter Chemotherapie numerisch länger, aber nicht signifikant unterschiedlich zur Immuntherapie.

Progressionsfreies Überleben

Responsedauer

In der Diskussion dieser ersten Ergebnisse halten die Autoren fest, dass die kombinierte Immuntherapie mit Nivolumab+Ipilimumab bei NSCLC-Patienten mit hoher TMB (≥ 10 Mut/MB) ein längeres progressionsfreies Überleben erzielt als Chemotherapie. Der Benefit war dauerhaft, mit 43% der Patienten, die nach einem Jahr progressionsfrei waren (gegenüber 13% der Patienten unter Chemotherapie). Die Tumormutationslast war ein effektiver Biomarker und unabhängig von der PD-L1-Expression. Für Ergebnisse zum Gesamtüberleben ist das Follow up derzeit noch zu kurz.

Quelle:

Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. M.D. Hellmann et al., published on April 16, 2018 at NEJM.org., DOI: 10.1056/NEJMoa1801946

Fotocredit: Shutterstock/nobeastsofierce

2018-04-03

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