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Checkpoint-Inhibitoren haben das therapeutische Armamentarium beim metastasierten Melanom, beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen und beim klarzelligen Nierenzellkarzinom und anderen Malignomen entscheidend erweitert. Die neuen Immuntherapien unterscheiden sich im Spektrum und im Schweregrad der Nebenwirkungen deutlich von Chemotherapien. So entwickelten beispielsweise nur 7 % der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom unter dem Anti-PD-1-Antikorper Nivolumab eine Grad-3/4-Nebenwirkung, verglichen mit 55 % der Patienten des Docetaxel- Arms; dies bei einem Überlebensvorteil [1]. Darüber hinaus bestehen Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen den derzeit verfügbaren Checkpoint-Inhibitoren (CTLA-4-, PD-1- und PD-L1-Inhibitoren). Ein Review von über 2.600 Publikationen ergab für Checkpoint-Inhibitoren eine Grad-3/4-Nebenwirkungsrate von im Median 21 % (0–66 %). Schwere Nebenwirkungen waren unter Anti- CTLA -4-Antikörpern deutlich häufiger als unter anderen Checkpoint-Inhibitoren (Abb. 1) [2]. Bei einer rezenten Studie, in der Ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg bei metastasiertem Melanom verglichen wurde, zeigte sich eine deutliche Zunahme der schweren Nebenwirkungen abhängig von der Dosis (37 % bei Patienten in der 10-mg/kg-Gruppe und 18 % bei den Patienten in der 3-mg/kg-Gruppe) [3]. Kombinationstherapien wie etwa die Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab + Nivolumab erhöhen die Nebenwirkungsrate weiter. In der Check- Mate-067-Studie [4], die zur Zulassung dieser Kombination beim therapienaiven fortgeschrittenen Melanom führte, betrug die Grad-3/4-Nebenwirkungsrate 55 %. Immunassoziierte Nebenwirkungen („immune- related adverse events“ – irAE) von Checkpoint-Inhibitoren erfordern jedoch ein besonderes Management. Entscheidend für die rechtzeitige und adäquate Therapie von irAE ist es, bei sämtlichen Symptomen und Beschwerden eines Patienten unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie an eine potenzielle autoimmune Nebenwirkung der Immuntherapie zu denken, wobei sich die Nebenwirkungen je nach Entität nicht unterscheiden.

Immunassoziierte und nichtimmunassoziierte Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Ipilimumab zählen Fatigue, Diarrhö, Pruritus, Hautausschlag und Colitis [5]. Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3/4) von Ipilimumab sind dosisabhängig und betreffen vorwiegend den Gastrointestinaltrakt, Leber, Haut und Endokrinum. Sie treten charakteristischerweise zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Therapieverlauf auf (Abb. 2).

Häufigste Nebenwirkungen der Anti-PD1/PDL-1- Anti körper sind Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Husten, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Obstipation und Gelenkschmerzen [5]. Häufigste therapieassoziierte unerwünsch te Nebenwirkungen in der CheckMate- 067 (2-Jahres-Daten) [6] mit der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab waren Hautausschlag, Pruritus und Diarrhö. Auch ihr zeitliches Auftreten hat ein charakteristisches Muster, wie in Abbildung 3 für Nivolumab dargestellt [7]. Die Nebenwirkungen treten meist innerhalb von Wochen bis 3 Monate nach Therapiebeginn auf, können jedoch wie bei Ipilimumab in jeder Phase der Therapie und auch nach dem Absetzen oder nach Umstellung auf eine andere Therapie auftreten. Spätmanifestationen bis 1 Jahr nach Absetzen der Therapie wurden beschrieben [8]. Meist handelt es sich um Grad-1/2-Nebenwirkungen, die nach den für Ipilimumab erarbeiteten Algorithmen einfach behandelt werden können [5] [9]. Eine Vortherapie mit Ipilimumab scheint das Sicherheitsprofil von Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern nicht zu beeinflussen [5].

Immunassoziierte Nebenwirkungen

Hautnebenwirkungen

Hautausschläge, meist makulopapulöse Exantheme, sind unter Checkpoint-Inhibitoren häufig und können immunmediiert sein. Unter Ipilimumab sind auch einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und von toxischer epidermaler Nekrolyse dokumentiert. Vitiligo trat sowohl unter Anti- CTLA-4-Antikörpern als auch unter Anti- PD1/PDL-1-Antikörpern auf. Die Symptomatik kann persistieren, erfordert aber oft keine Therapieunterbrechung. Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erhöht hautassoziierte Nebenwirkungen [4]. Orale Mukositis und Mundtrockenheit sind unter Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern häufiger als unter Ipilimumab.

Gastrointestinale und Leber-Nebenwirkungen

Sowohl unter Ipilimumab als auch unter Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern sind schwere Diarrhöen und schwere immunvermittelte Kolitiden sowie Einzelfälle von intestinaler Perforation dokumentiert. Grad-1-Diarrhöen (unter 3 flüssigen Stühlen pro Tag) können symptomatisch behandelt werden, ab Grad 2 (4–6 flüssige Stühle pro Tag) sollte nach Ausschluss anderer Ursachen wie eine Clostridieninfektion eine Steroidgabe nach den Algorithmen erfolgen. Leberwerterhöhungen unter Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sind oft asymptomatisch und können Anzeichen einer immunvermittelten Hepatitis sein. Während bei Grad-1-Erhöhungen (ALT oder AST unter dem Dreifachen des oberen Normwertes) keine Therapieunterbrechung erfolgen muss (oft reversibel), ist ab Grad 2 (ALT oder AST über dem Dreifachen und unter dem Fünffachen des oberen Normwertes) eine Therapieunterbrechung erforderlich sowie eine genaue Abklärung im Hinblick auf Begleitmedikamente, Hepatitisserologie oder auch Krankheitsprogression. Hierbei soll an eine orale Steroidtherapie nach den Algorithmen gedacht werden. Eine Leberbiopsie kann bei Grad-4-Leberwerterhöhung mit dem Hepatologen besprochen werden. Wichtig ist zu beachten, dass unter der Kombinationstherapie (Nivolumab + Ipilimumab) gastrointestinale (Diarrhö, Kolitis) und hepatische Nebenwirkungen (ALT-, AST-Erhöhung) deutlich häufiger auftraten [4].

Endokrinologische Nebenwirkungen

Unter Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren wurden Schilddrüsennebenwirkungen bei bis zu 20 % beobachtet. Diese waren weniger häufig bei Ipilimumab in der Dosierung 3 mg/kg (1–5 %), in der höheren Dosierung mit 10 mg/kg jedoch bis 10 %. Zwischen 5 und 10 % betrug auch die Rate an Schilddrüsennebenwirkungen unter Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern. Wie erwartet, lag der Prozentsatz in der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab höher, nämlich bei bis 20 % [8]. Meist sind die Schweregrade gering (Grad 1–2, besonders bei der Hypothyreose), sodass die Behandlung nicht unterbrochen werden muss. Klinisch steht oft die Müdigkeit im Vordergrund. Die Substitution der Schilddrüsenhormone bei Hypothyreose bzw. die Therapie der Hyperthyreose ist allerdings essenziell und ein regelmäßiges Monitoring der Schilddrüsenwerte wichtig.
Die Symptome einer Hypophysitis sind unspezifisch und können jener von Gehirnmetastasen oder zugrunde liegenden Erkrankungen ähneln (z. B. Müdigkeit, Kopfschmerzen, psychische Veränderungen, Bauchschmerzen, Veränderung der Stuhlgewohnheiten, Hypotonie). Laborveränderungen bei ACTH und Cortisol, bei den Schilddrüsenparametern und auch bei den Geschlechtshormonen (bei Frauen vor der Menopause) können in der Diagnostik hilfreich sein. Ein MR der Hypophyse ebenso. Hypophysitiden sind unter Anti-CTLA-4-Antikörpern oder deren Kombination wesentlich häufiger als unter Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern. Selten kann es zum Auftreten einer Typ-1-Diabetes mellitus kommen (< 1 %), häufiger beobachtet unter der Therapie mit Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern.

Nierenfunktionsstörung/immunvermittelte Nephritis

Asymptomatische Serumkreatinin-Erhöhungen können unter dem Anti-CTLA-4-Antikörper wie auch unter Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern auftreten. Sie sind zumeist von Grad 1 (Kreatininausgangswert 1,5 Mal über dem oberen Normwert) und können beobachtet werden, ohne die Therapie zu unterbrechen. Augenmerk ist auch auf Elektrolyte und Harnstoff sowie Urämiezeichen zu legen. Klinische Zeichen können fehlen oder atypisch sein (Müdigkeit, Schwäche, Fieber, selten Flankenschmerzen). Ab Grad 2 (Kreatinin über 1,5 bis 3 Mal über dem Ausgangswert bzw. dem oberen Normwert) ist die Therapie zu pausieren und die Algorithmen anzuwenden, wobei andere krankheitsbedingte Ursachen auszuschließen sind.

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

Unter Checkpoint-Inhibitoren traten einzelne Fälle von schwerer Pneumonitis und interstitieller Lungenerkrankung auf, die mit Hochdosiskortisontherapie meist erfolgreich behandelt werden konnten. Einige Fälle von Pneumonitis verliefen jedoch tödlich. Im Fall der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erhöhten sich Fälle von Pneumonitis [3]. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik ist Pneumonitis im Einzelfall manchmal schwierig zu diagnostizieren. Neu auftretender Husten, Kurzatmigkeit bei Belastung und generelle Dyspnoe erfordern bei Patienten unter Checkpoint-Inhibitoren in jedem Fall eine sorgfältige pulmologische Abklärung.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Unter dem Anti-CTLA-4-Antikörper und den Anti-PD1/PDL-1-Antikörpern wurden einzelne Falle von anderen immunvermittelten Nebenwirkungen, wie Pankreatitis, Arthritis, Myositis, Rhabdomyolyse, Uveitis, Nervus-opticus-Neuritis, periphere Fazialisparese, Demyelinisierung, autoimmune Polyneuropathien, Guillain-Barré-Syndrom, Enzephalitis, aseptische Meningitis und hämolytische Anämie berichtet. Auch wurden Fälle einer Myokarditis beschrieben.

Awareness, Kontrollen und sorgfältige Abklärung

Entscheidend für das rasche und erfolgreiche Management immunassoziierter Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist die Früherkennung durch eine engmaschige Überwachung. Es ist großes Augenmerk auf jedes neue Symptom zu richten, dies auch Monate über die letzte Gabe des Checkpoint- Inhibitors hinaus. Sinnvoll erscheinen

  • eine Bestimmung des Blutbildes, der Leber- und Nierenwerte, Elektrolyte, Amylase und Lipase sowie des Hormonstatus (Hypothalamus- Hypophysen-Nebennieren-Achse: fT4, fT3, TSH, ACTH, Cortisol und Geschlechtshormone) und der Blutzuckerwerte vor Therapiebeginn, um irAE anhand von Abweichung vom Ausgangswert erkennen bzw. bestätigen zu können.
  • Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparametern, Elektrolyten, Schilddrüsenhormonen und Blutzuckerspiegel vor jeder Applikation eines Checkpoint-Inhibitors und zusätzlich in regelmäßigen Abstanden (alle 2 Monate) bzw. bei klinischer Symptomatik der Hormonstatus.

Therapeutisches Vorgehen (Tab.)

Detaillierte Angaben zum Vorgehen bei immunassoziierten Nebenwirkungen unter Therapie mit Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab finden sich in den jeweiligen Fachinformationen. Für die Behandlung von immunmediierten Nebenwirkungen unter Therapie mit Ipilimumab wurden bereits detaillierte Handlungsanweisungen in Form von Algorithmen entwickelt. In einer Übersichtsarbeit von Kähler et al. sind diese sehr anschaulich zusammengefasst [7]. Hier ein kurzer Überblick über die allgemeinen Prinzipien des Managements von immunassoziierten Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren.

Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen: Bei deutlicher Ausprägung der immunassoziierten Nebenwirkung (generell ab Grad 2, Hautnebenwirkungen ab Grad 3) sollte die Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor pausiert und eine Therapie mit Kortikosteroiden eingeleitet werden. Das gilt besonders bei Grad-2-Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins sowie bei Serumkreatinin- Erhöhung Grad 2/3 [4]. Kortikosteroide sollten nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden, um einen Rebound der Nebenwirkung zu vermeiden. Wird mit Kortikosteroiden keine Besserung erzielt, dann ist die zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Immunsuppressiva indiziert. Das Risiko für opportunistische Infektionen unter immunsuppressiver Therapie kann durch eine antibiotische Abschirmung vermindert werden. Wenn Autoimmunkolitiden mit hochdosierten Kortikosteroiden nicht kontrollierbar sind, können antiinflammatorische Biologika wie Infliximab notwendig werden und sollten dann auch nach Ausschluss von Darmperforation oder Sepsis rasch eingesetzt werden [4]. Immunvermittelte Endokrinopathien erfordern bei manchen Patienten eine dauerhafte Hormonsubstitutions therapie, meistens ist ein Fortführen der Therapie unter Hormonsubstitution möglich.

Schwere Nebenwirkungen: Bei jedem schweren oder wiederauftretenden irAE und bei jedem lebensbedrohenden irAE muss die Checkpoint-Inhibitor-Therapie dauerhaft beendet werden (Grad 3 und 4 gastrointestinaler immunmediierter Toxizität und Pneumonitis). Dies gilt auch bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3/4 und bei Serumkreatinin-Erhöhung Grad 4 [4].

Zusammenfassung

Anti-CTLA-4- und Anti-PD1/PDL-1-Antikörper sowie die Kombination hievon sind wirksame Therapieoptionen mit einem im Vergleich zu Chemotherapien/ zielgerichteten Therapien anderem Sicherheitsprofil. Immunmediierte Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Nach einem Pausieren der Immuntherapie und Steroidtherapie sind viele meist reversibel, und die Behandlung mit Checkpoint- Inhibitoren kann wieder aufgenommen werden (Rückkehr zu Grad 1, Pausierung oft einige Wochen notwendig, bes. bei Diarrhö/Kolitis). Ein Absetzen der Therapie ist lediglich bei schweren oder wieder auftretenden und bei lebensbedrohenden irAE erforderlich.

Abschließend soll noch einmal betont werden, dass Wachsamkeit der entscheidendste Faktor ist, um irAE unter Checkpoint- Inhibitor-Therapie frühzeitig zu erkennen. Jedes neue Symptom sollte dahingehend hinterfragt werden, ob es mit der Immuntherapie in Zusammenhang stehen könnte. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Nebenwirkungen noch in längerem zeitlichen Abstand zur Therapie auftreten können.

 

Literatur

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