Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, OA Dr. Georg Pall und Prim. Dr. Wolfgang Loidl erläutern neue Strategien am Beispiel unterschiedlicher Tumorentitäten: Renal cell carcinoma, NSCLC, non-muscle invasive bladder cancer.

 

Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger

Universitätsklinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie, Medizinische Universität Wien

Vortrag: „New combination partners in immuno-ocology: Renal cell carcinoma“

2015 wurde mit Nivolumab auf Basis des gezeigten Überlebensvorteils gegenüber Everolimus in der CheckMate025-Studie als Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingeführt. 2017 erfolgte ein Paradigmenwechsel, am ESMO wurden die Daten der CheckMate-214-Studie präsentiert: die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab schlug den Erstlinienstandard Sunitinib hinsichtlich des Gesamtüberlebens in der Erstlinie bei Intermediate- und Poor-Risk-Patienten. Demgemäß gilt heute die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab in diesem Patientenkollektiv als Standard-of-Care in der Erstlinie. Mittlerweile gibt es auch eine starke Evidenz, dass die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit VEGF(R)-Inhibitoren erfolgreich im Sinn eines PFS- oder OS-Vorteils sein kann. Als Beispiele seien erwähnt:

  • Keynote-428 → Pembrolizumab + Axitinib
  • Javelin Renal 101 → Avelumab + Axitinib
  • IMmotion-151 →  Atezolizumab + Bevacizumab

Dennoch darf man auch festhalten, dass man sich von den Ergebnissen der IMmotion-151 und Javelin Renal 101 mehr hätte erwarten dürfen, sind die Kombinationen doch in einem sehr passenden Setting untersucht worden. Letztlich wird auch die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit VEGF(R)-Inhibitoren nicht bei jedem Patienten der Weisheit letzter Schluss für die Verbesserung des Therapie-Outcome sein. Es wird darum gehen, den zugrunde liegenden Escape-Mechanismus im individuellen Patienten zu identifizieren. Es gilt, die Heterogenität des Nierenzellkarzinoms zu bedenken, und man muss sich auch zum passenden Timing der Kombination Gedanken machen. Damit ist gemeint, dass man mitunter den Tumor vor der Gabe des Checkpoint-Inhibitors erst primen muss.

Fazit

  • Die zielgerichtete Therapie kann ein sehr gutes (immunpermissives) Tumormikroenvironment schaffen und die Empfindlichkeit des Tumors für eine Immuntherapie erhöhen. Es gibt aber Unterschiede zwischen den TKIs.
  • Erste Phase-III-Studien dieser Kombinationen sind vielversprechend, allerdings vergesellschaftet mit einem großen Verbesserungspotenzial, da ein Gutteil der Patienten von der Kombination nicht profitiert.
  • Offene Fragen betreffen die Tumorescape-Mechanismen, den individuellen Patienten (braucht jeder Patient einen Checkpointi-Inhibitor?) und das Timing der Therapie (Priming: TKI gefolgt von Checkpointi-Inhibitor?). Es braucht biomarkergetriebene Studien, um das maximale Potenzial dieser Therapien und ihrer Interaktion mit dem Tumor­mikroenviroment herauszu­holen.

 

OA Dr. Georg Pall

Innsbruck Thoracic Oncology Group – ITOG, Universitätsklinik für Innere Medizin V, Hämatologie/Onkologie, A. ö. Landeskrankenhaus – Universitätskliniken Innsbruck

Vortrag: „New Combination Partners in Immuno-Oncology – NSCLC“

Immuntherapien haben in der Therapie des NSCLC zu großen Fortschritten geführt. Allerdings sind bisher lediglich PD1/PD-L1-Inhibitoren in die klinische Realität eingetreten. Kombinationstherapien stellen eine der wesentlichen Stoßrichtungen der Forschung dar. Bereits Eingang in die klinische Routine haben Kombinationen bestehend aus einer platinbasierten Chemotherapie und PD-1/PD-L1-Inhibitoren gefunden. In der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC konnten dadurch relevante Fortschritte erzielt werden.
Zahlreiche Publikationen weisen auf Synergien zwischen Angiogenese-Hemmung und Checkpoint-Inhibition hin. In IMpower 150 erfolgte der Phase-III-Vergleich von Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab mit einem experimentellen Arm, welcher zusätzlich den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab inkludierte. Die 4-fach-Kombination zeigte sich dabei in allen Effizienz-Endpunkten überlegen (Response, PFS, OS). Unklar bleibt, ob die Gabe von Bevacizumab tatsächlich zu Vorteilen im Vergleich mit einer Kombination Platinduplet plus PD1/PD-L1-Antikörper führt. In Subgruppen-Analysen schienen vor allem Patienten mit Lebermetastasierung bzw. Tumoren mit EGFR-Mutationen von Bevacizumab zu profitieren.
Der kombinierte Einsatz unterschiedlicher Checkpoint-Inhibitoren stellt ebenfalls ein attraktives Therapiekonzept dar. Insbesondere CTLA4-Antikörper sind als Partner von PD1/PD-L1-Inhibitoren von Interesse. Das Duplet Nivolumab/Ipilimumab zeigte sich in der Studie CheckMate-227 in der Subgruppe der Tumoren mit hohem Tumor-Mutational-Burden einer platinbasierten Chemotherapie im PFS überlegen. Um den Stellenwert einer derartigen IO-Kombination endgültig einschätzen zu können, sind die Daten zum Gesamtüberleben sowie weitere Subgruppenanalysen abzuwarten. Auch stellt die Standardisierung und Qualitätssicherung der TMB-Analytik eine noch nicht abschließend bewältigte Aufgabe dar.
Zahlreiche weitere Substanzen, wie onkolytische Viren und Toll-like-Rezeptor-Agonisten, befinden sich derzeit als Kombinationspartner für Checkpoint-Inhibitoren in früher Phase der klinischen Testung. Unabdingbar ist dabei eine sorgfältige Phase-I-Testung. Daten zur Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit Anti-CD38-Antikörpern zeigen beispielhaft, dass unter Umständen nichttolerable Toxizitäten auftreten können.
Zusammenfassend stellen Kombinationstherapien mit Immuntherapeutika eine Strategie mit enormen Chancen dar. Die Etablierung und Validierung von prädiktiven Biomarkern sowie die sorgfältige Toxizitätserfassung dieser Schemata haben dabei Priorität und sind unverzichtbare Voraussetzungen, um das volle klinische Potenzial dieser Therapien auszuschöpfen.

Fazit:

  • Die Entwicklung rationaler Kombina­tionstherapien unter Einschluss von Immun-Checkpoint-Inhibitoren stellt eine Therapie-Strategie mit enormem Potenzial dar.
  • Die Kombination einer platinbasierten Chemotherapie mit PD1- bzw. PD-L1-Inhibitoren stellt bereits heute eine Standardtherapie bei metastasiertem NSCLC dar.
  • Weitere Kombinationsstrategien (Angiogenesehemmer, CTLA4-Inhibitoren, onkolytische Viren, Toll-like-Rezeptor-Agonisten) sind an der Schwelle zum breiten klinischen Einsatz

 

Prim. Dr. Wolfgang Loidl

Abteilung für Urologie, Prostatazentrum, Ordensklinikum Linz Elisabethinen

Vortrag: „New combination partners in Immuno-Oncology – non-muscle invasive bladder cancer“

Die BCG-Therapie zählt zu den erfolgreichsten Krebsimmuntherapien und bei nichtmuskelinvasiven High-Risk-Blasenkarzinomen (NMIBC) gilt BCG als adjuvanter Therapiestandard gemäß EAU-Guidelines. Mehr als 40 Jahre nach der Einführung ist der exakte Immunmechanismus der BCG-induzierten Antitumoraktivität nach wie vor nicht völlig geklärt. Die initialen Ansprechraten einer BCG-Therapie bei CIS betragen rund 80 %, die tumorfreien Raten bei papillärem Karzinom rund 70 %. Nicht jeder Patient profitiert allerdings von einer BCG-Therapie, und im Zeitverlauf rezidivieren viele Tumoren. Bei Patienten, die nicht auf BCG ansprechen, ist die radikale Zystektomie der derzeitige Therapiestandard. Die tumorspezifische Überlebensrate liegt bei rund 90 %. Allerdings ist die radikale Zystektomie mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Die Erwartungen, die an eine „Blasen-Salvage“-Therapie bei BCG-nichtresponsivem NMIBC gestellt werden, lauten: einfacher in der Anwendung als die Durchführung einer radikalen Zystektomie, nicht toxischer als eine radikale Zystektomie, klinisch akzeptable Wirksamkeit, sehr geringes Risiko, das Window of Opportunity zu versäumen, und keine Erhöhung der Komplikationen der radikalen Zystektomie bei Versagen. In einer im November 2018 publizierten Studie (Chevalier MF et al., Eur Urol 2018) wurden konventionelle cTregs– und PD-L1+-Tregs-Spiegel im Blut und im Harn von Blasenkarzinom-Patienten unter BCG-Therapie erhoben. Dabei wurden beträchtliche PD-L1+-Tregs-Spiegel im Harn gefunden. Somit konnte gezeigt werden, dass unter BCG-Therapie T-Lymphozyten rekrutiert werden, die eine erhebliche Fraktion von regulierenden Zellen inklusive einer nichtklassischen Quelle von PD-L1 umfassen und dies wiederum eine Kombinationsstrategie von BCG plus PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren beim NMIBC bekräftigt.

Derzeit laufen einige Phase-I/II-Studien, in denen Checkpoint-Inhibitoren mit BCG bei BCG-nichtresponsivem NMIBC kombiniert werden. Am ESMO 2018 wurden erste Daten der Kohorte A (CIS oder CIS plus papilläres Karzinom) der KEYNOTE-057 präsentiert. Es handelt sich hierbei um eine einarmige Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab bei Patienten mit BCG-nichtresponsivem High-Risk-NIMBC. Primärer Endpunkt war Komplettremission, sekundäre Endpunkte waren Sicherheit und Dauer des Ansprechens. Ronald De Wit, Rotterdam, präsentierte die Ergebnisse der ersten 103 ausgewerteten Patienten nach einem medianen Follow-up von 9,4 Monaten. Mehr als 38 % der Patienten hatten nach drei Monaten Therapie eine Komplettremission. Die mediane Zeit bis zur Komplettremission betrug 12,4 Wochen. 29 Patienten profitierten von einem anhaltenden Ansprechen. Die mediane Dauer der Komplettremission bei Patienten war noch nicht erreicht. 80 % der Patienten hatten eine Komplettansprechdauer von ≥ 26 Monaten. 10 Patienten hatten ein NMIBC-Rezidiv nach der Komplettremission, aber kein Patient entwickelte ein muskelinvasives oder metastasiertes Blasenkarzinom. Als ein Kritikpunkt der Studie gilt die dreimonatige Untersuchung des Ansprechens, diese wird als zu kurz erachtet, da ein CIS länger braucht, auf eine Immuntherapie anzusprechen. Inzwischen wurde die Studie KEYNOTE-0676 initiiert, eine Phase-III-Studie zur Untersuchung einer Kombi­nationstherapie von BCG und Pembrolizumab bei resistentem oder rezidivierendem Blasenkarzinom nach Induktion der BCG-Therapie. Aktuell läuft eine Vielzahl an Studien für NIMBC nach BCG-Versagen, unter anderem mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab (NCT02844816), Nivolumab (CheckMate 9UT) und Durvalumab (POTOMAC). Daneben werden auch andere Immunmodulatoren beim NIMBC evaluiert: ALT-803, ein IL15-Superagonist, plus BCG bei BCG-naiven und bei BCG-nichtresponsiven Patienten. rAd-IFN/Syn3 (eine IFN-Gentherapie) bei BCG-nicht­responsiven Patienten. Onkolytische Immuntherapie (z. B. CAVATAK) bei NMIBC-Patienten.

 

Fotocredit: Shutterstock

SPIO entsteht in Kooperation mit:

sponsor-cccv-w248
sponsor-vcc-w248
Die werbenden Firmen haben keinen Einfluss auf die redaktionellen Inhalte der Seite