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KEYNOTE-042 Phase-III-Studie zeigt Vorteil im Gesamtüberleben und bessere Verträglichkeit von Immuntherapie im Vergleich mit platinbasierter Chemotherapie.

Im Rahmen der Planary Session am ASCO 2018 präsentierte Gilberto Lopes, MD, MBA, associate director for global oncology, Sylvester Comprehensive Cancer Center und associate professor of clinical medicine, University of Miami, Florida, die Ergebnisse der KEYNOTE-042-Studie.

Laut Prof. Lopes besteht für Patienten mit metastasiertem NSCLC ein „medical need“ hinsichtlich effizienterer und besser tolerierbarer Erstlinientherapien. Die Zielsetzung der Studie war die Rolle einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei NSCLC-Patienten mit PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score, TPS ≥ 1) zu evaluieren.

KEYNOTE-042 Open-Label-Phase-III-Studie

Therapienaive Patienten (n = 1.274) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, ohne EGFR- oder ALK-Alterationen, wurden 1 : 1 in den Erhalt von Pembrolizumab vs. Chemotherapie (Carboplatin + Paclitaxel oder Carboplatin + Pemetrexed) randomisiert. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit TPS ≥ 50 %, ≥ 20 % und ≥ 1%. Das mediane Follow-up betrug 12,8 Monate.

In allen TPS-Gruppen fielen die OS-Ergebnisse zugunsten der Immuntherapie aus: TPS ≥ 50 %: HR = 0,69, p = 0,0003; TPS ≥ 20 %: HR = 0,77, p = 0,002; TPS ≥ 1 %: HR = 0,81, p = 0,0018. Eine exploratorische Analyse der Patientenpopulation mit TPS 1–49 % ergab eine HR von 0,92. Die Dauer des Ansprechens war bei allen TPS-Gruppen länger unter Pembrolizumab (median 20,2 Monate vs. 8,3 Monate).

Kein signifikanter Vorteil wurde beim progressionsfreien Überleben (PFS) festgestellt, die Studie wird hinsichtlich dieses sekundären Endpunktes weiterhin evaluiert.

Trotz längerer Behandlungsdauer, median 9 Dosierungen im Pembrolizumab-Arm und 6 Dosierungen im Chemotherapie-Arm war die Immuntherapie besser verträglich (Grad 3–5 Adverse Events: 17,8 % vs. 41 %).

Laut Prof. Lopes erweitern die Daten der Studie eventuell die Rolle einer Pembrolizumab-Monotherapie als Standard-Erstlinientherapie bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren.

Quelle:

Lopes G et al., J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; Abstr LBA4)

Foto: Shutterstock/David Litman

2018-06-05

Kommentar OA Dr. Maximilian Hochmair

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-042 ist jene Lungenkrebsstudie, die am ASCO am relevantesten dargestellt wurde, weil sie Teil der Plenary-Session war. Die Ergebnisse erweitern die Erkenntnisse der Vorgängerstudie bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (KEYNOTE-024) und kontrastieren mit den Daten zur Chemoimmuntherapie aus der Studie KEYNOTE-189. Alle drei Studien sind im Gesamtkontext zu betrachten: metastasierte Erkrankung, Erstlinientherapie, Mono- oder Kombinationstherapie, Tumorhistologie und PD-L1-Expression.

KEYNOTE-042 untersuchte NSCLC-Patienten mit jeder Tumorhistologie (Platten- und Nichtplattenepithelkarzinom) und – das ist neu – mit jedweder PD-L1-Expression > 1%. Das betrifft etwa zwei Drittel aller Patienten, also ein durchaus großes Kollektiv. Randomisiert wurde in Pembrolizumab als Monotherapie vs. Chemotherapie (nach Wahl des Arztes).

Kontext: Die aktuelle Studie erweitert die Kenntnisse der Studie KEYNOTE-024, die ähnlich angelegt war, aber nur Patienten mit hoher PD-L1-Expression (>50%) inkludierte. Darauf bezieht sich auch der aktuelle Zulassungstext. Zur Erinnerung: Bei diesen Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben 14,2 Monate mit Chemotherapie gegenüber 30,2 Monate mit Pembrolizumab (HR 0,63; p = 0,002).

Aktuell wurde in KEYNOTE-042 also eine breitere Anwendung untersucht, darüber hinaus handelt es sich um die erste randomisierte Phase-III-Studie mit dem alleinstehenden primären Endpunkt Gesamtüberleben für eine Checkpointinhibitor-Monotherapie. Der primäre Studienendpunkt wurde erreicht, das Gesamtüberleben verlängert, und zwar in allen PD-L1-Expressionsgruppen signifikant, also auch bei Patienten mit geringer PD-L1-Expression. Bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression betrug das Gesamtüberleben 12,2 Monate (Chemotherapie) vs. 20 Monate (Pembrolizumab, HR 0,69; p=0,0003). Eindrucksvoll war zudem die Ansprechdauer mit 20,2 vs. 8,3 Monaten quer durch alle PD-L1-Expressionsgruppen.

Interpretation: Die Studie erweitert die Erkenntnisse zu Pembrolizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC nunmehr auf Patienten mit geringer PD-L1-Expression, kontrastiert aber mit den Ergebnissen der Studie KEYNOTE-189. In KEYNOTE-189 wurden Patienten unabhängig vom PD-L1-Status, aber mit Chemoimmuntherapie behandelt, allerdings nur Patienten mit nichtplattenepithelialen Tumoren: Aus dieser Studie haben wir bereits den Schluss gezogen, dass alle Patienten profitieren und dementsprechend eine Chemoimmuntherapie (Pemetrexed+Pembrolizumab) erhalten sollen. Die Ergebnisse haben auch zu einer beschleunigten Zulassung durch die FDA geführt. Was man aktuell nicht weiß, ist, ob man Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50% eine Immuntherapie oder eine kombinierte Immunchemotherapie verabreichen soll. Was Patienten mit geringer PD-L1-Expression betrifft (zwischen 1-49%; Tumor-Proportion-Score) so zeigt sich im indirekten Vergleich der Studien Keynote 042 (Pembrolizumab-Monotherapie) und Keynote 189 (Chemotherapie + Pembrolizumab) eine tendentiell bessere Wirkung für die Kombinationstherapie.

Klinisch führt uns diese Studie zu folgender Überlegung, nämlich dass für Patienten, die eine Chemotherapie ablehnen, die aber eine PD-L1-Expression von >1% aufweisen, dass für solche Patienten Pembrolizumab eine Option sein kann. Die Studie war positiv, anders als die CheckMate-026-Studie mit Nivolumab, die bei ähnlichem Design keinen Vorteil zeigen konnte. Man muss allerdings dazu sagen, dass in der aktuellen Keynote-Studie nicht automatisch ein Crossover nach Versagen der Chemotherapie zugelassen war, sodass der Anteil an Patienten, die nach Chemotherapieversagen eine Immuntherapie erhalten haben, relativ gering ist, nämlich etwa nur ein Drittel. Dadurch ist auch die Interpretation der Gesamtüberlebensdaten schwieriger. Als Fazit bleibt festzuhalten, dass die Monotherapie mit Pembrolizumab eine Option für PD-L1-positive Patienten ist, die eine Chemotherapie ablehnen.

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