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Mithilfe von Next-Generation Sequencing werden somatische Mutationen eines Tumors bestimmt, um eine Neoepitop-spezifische Vakzine zu generieren. Für das Proof of Concept in der Klinik spielt auch Wien eine Rolle. 

In einer Grand-Round-Veranstaltung des Comprehensive Cancer Center Vienna hat Professor em. Dr. Christoph Huber aus Mainz drei Wellen der Krebsimmuntherapie der vergangenen 10 Jahre beschrieben: tumorspezifische Antikörper und immunregulatorische Antikörper in Form von Checkpoint-Inhibitoren, die adoptive Zelltherapie mit genetisch manipulierten Abwehrzellen in Form von CAR-T-Zellen und neu ein individualisiertes Tumorvakzinierungskonzept, das auf der Beobachtung beruht, dass Mutationen zum Teil selbst immunogen sind. Das impliziert, dass durch entsprechende Auswahl immunogener Mutationsepitope Krebs an der Wurzel gepackt werden kann. „Wir sind guter Dinge, dass dieser in der Medizin noch nie gewagte, ungeheure Prozess umsetzbar ist und in einer individualisierten Variante auch finanziell und zeitadäquat bewältigt werden kann“, sagt Professor Huber.

Es handelt sich um eine ganz neue Strategie der Impfung gegen Krebs, die in einer frühen klinischen Studie an der Abteilung für Dermatologie der MedUni Wien untersucht wird. Die stärkste Kraft des Projekts sind RNA-basierte Medikamentenentwicklungstechnologien. Grundlegend ist das Konzept der Multistep-Karzinogenese, in dem Krebs durch konsekutive Akquisition immer neuer Mutationen einen immer maligneren Phänotyp erwirbt.

Mutationsepitope von T-Zellen

Bei der Tumorevolution spielt die Immunität eine Rolle. Das Konzept des Immunoeditings ist Robert Schreiber zu verdanken (Science 2011) und besagt sinngemäß, dass die Immunität eines Individuums den Tumorphänotyp selektioniert und letztlich das zum Vorschein kommt, was die Abwehr nicht eliminieren kann.

Die wichtigste Frage für Professor Huber ist, „ob man gegen die Wurzel des Krebses impfen kann“. Faszinierend dabei sei, dass mit T-Zellen ein Blick in das Innere der Krebszelle gelingt, insofern, als T-Zellen durch Kontaktaufnahme mit einem mutierten Tumorpeptid an der Oberfläche einer Krebszelle das Produkt eines mutierten Gens in der Krebszelle erkennen. Thierry Boon und Thomas Wölfel haben Anfang der 1990er-Jahre herausgefunden, dass T-Zellen Mutationsepitope erkennen. Mit Pionierarbeiten zur formalen Charakterisierung von Tumorantigenen durch zytotoxische T-Zellen gelten sie als Gründerväter des aktuellen Impfkonzepts. „Dieser Ansatz hat zunächst aber kein Interesse gefunden, weil jeder Tumor ein anderes Mutationsprofil hat. Somit war diese Situation für einen industriellen Prozess nicht denkbar“, beschreibt Professor Huber die Ausgangssituation.

Das IVAC-Konzept

Von Professor Uğur Şahin (BioNTech) wurden im weiteren alle somatischen Mutationen eines Tumors mit Next-Generation Sequencing bestimmt, um auf dieser Basis eine Poly-Neoepitop-RNA-basierte Vakzine zu erzeugen. Interessant an mRNA als Träger ist laut Professor Huber die Beobachtung, dass sie, sobald sie in Lymphknoten gelangt, innerhalb kurzer Zeit selektiv nur von dendritischen Zellen aufgenommen, transkribiert und translatiert wird. Damit ergibt sich ein Impfstoffformat, das selektiv in antigenpräsentierenden Zellen angereichert wird. Im Endeffekt führt es zu einer Expansion immundominanter zytotoxischer T-Lymphozyten. Wiederholte Impfungen mit liposomal formulierten mRNA-Impfstoffen sind möglich, ohne das Immunsystem zu erschöpfen. Im nächsten Schritt wurden unter Anwendung spezieller Algorithmen immunogene Neoepitope aus dem kompletten RNA-Set selektioniert. Der Algorithmus erlaubt eine Vorhersage darüber, welche Mutationen in den Impfstoff verpackt werden sollen. „Wir haben dieses Format in multiplen Tumormodellen exploriert und sind heute in der Klinik angekommen. Plötzlich können wir eine ganz andere Dimension von dendritischen Zellen, von Effektor- und T-Helfer-Zellen engagieren“, sagt Professor Huber.

 

IVAC-MUTANOM-Studie

Für das Proof of Concept in der Klinik spielt auch Wien eine Rolle. So ist Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller von der Universitätsklinik für Dermatologie an der MedUni Wien in eine Phase-I-Studie involviert, die als IVAC-MUTANOM-Studie (Neoantigen-targeting in Melanoma) in Mainz, Mannheim und Wien läuft. Es werden von Melanompatienten in fortgeschrittenen Stadien Blut- und Tumorproben entnommen und mittels NGS auf Mutationen untersucht, die mit dem speziellen Algorithmus priorisiert werden. Eine definierte Anzahl an mutierten Neoantigenen wird mittels Linker verknüpft und schließlich liposomal verpackt dem Patienten als Vakzine verabreicht. Nach ersten Erfahrungen sprechen Patienten auf die selektionierten Epitope mit einem T-Zell-Response an, der in der Regel mutationsspezifische CD4+– und CD8+-T-Zellen involviert. Die T-Zell-Spezifitäten können nicht nur in der Zirkulation, sondern angereichert auch in tumorinfiltrierenden Lymphozyten nachgewiesen werden. Im Endeffekt zeigt sich in der Klinik bei den ersten Hochrisikopatienten eine zum Teil lang andauernde Tumorstabilisierung bis hin zur Tumorabstoßung. Aktuelle Herausforderungen bestehen laut Professor Huber darin, die Herstellung zu beschleunigen und kostengünstiger zu gestalten, was nur über Digitalisierung und Robotics möglich sei. Eine weltweit erste Anlage für ein individualisiertes Herstellungsprogramm für jeden einzelnen Patienten findet sich in Mainz und entstand in Kollaboration mit Siemens, weitere sind in Vorbereitung. Zuletzt konnte Genentech (Roche) als Partner gewonnen und damit ein Studieninvestment von 1,4 Milliarden Dollar sichergestellt werden.

Quellen:

Kreiter S et al., Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer. Nature 2015; 520:692–6

Kranz LM et al., Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature 2016: 534:396–401

Britten CM et al., The regulatory landscape for actively personalized cancer immunotherapies, Nature Biotechnology 2013; 31:880–2

Fotocredit: Shutterstock/Vshivkova

2018-01-29

 

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