SO 02|2013

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

AKTUELL für Sie!

  • Praxisverändernde Studien: Plenarsitzung am ASCO 2013

    Interessant am Weltkongress für Onkologie der American Society of Clinical Oncology sind immer auch die Diskussionen, die die Ergebnisse der ausgewählten „best abstracts“ der Plenarsitzung in einen größeren Kontext stellen. Wir haben uns an dieser Stelle weniger auf die Ergebnisse der einzelnen Studien im Detail als auf die Diskussionsrunden im Anschluss an die Präsentationen konzentriert.

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  • Highlights vom EHA 2013

    Am diesjährigen Kongress der European Hematology Association, der von 13. bis 16. Juni in Stockholm stattfand, wurde eine Fülle von wissenschaftlichen Daten sowohl im präklinischen als auch im klinischen Bereich präsentiert. Wir haben eine Auswahl an Beiträgen getroffen, die besonders breites Interesse fanden.

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Focus: Tumor und Thrombose

  • Epidemiologie und Risiko-Scores

    Venöse Thromboembolien und Krebs stehen in wechselseitiger Beziehung.

    • Bei etwa 10 % der Fälle mit erstmals aufgetretener VTE wird innerhalb von 12 Monaten ein Malignom diagnostiziert.
    • Umgekehrt beträgt die kumulative Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer klinisch manifesten VTE bei Krebspatienten innerhalb eines Jahres 7–8 % (Vienna Cancer and Thrombosis Study, CATS).

    Unabhängig von der Tumorentität beeinflusst das Auftreten einer VTE den Krankheitsverlauf negativ (etwa 3-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko).

    Das Khorana-Vorhersagemodell für das Auftreten einer VTE wurde in CATS validiert und durch D-Dimer und P-Selektin optimiert.

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  • Risikofaktoren für das Auftreten venöser Thromboembolien bei Krebspatienten

    Die Art des Tumors gilt als wichtigster einzelner VTE-Risikofaktor bei Krebspatienten: Pankreas- und Magenkarzinome sowie maligne Hirntumoren haben ein besonders hohes Thromboserisiko.

    Patienten mit metastasierten Tumoren haben ein 2–3-fach höheres VTE-Risiko als Patienten mit lokal begrenzten Tumoren.

    In CATS erwies sich der Differenzierungsgrad als Risikofaktor; niedrig differenzierte Tumoren haben ein höheres VTE-Risiko.

    Chemotherapie, vor allem in Kombination mit endokriner Therapie (Mammakarzinom) oder mit immunmodulierenden Substanzen (multiples Myelom), sowie Angiogeneseinhibitoren erhöhen das VTE-Risiko.

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  • Klinische Relevanz tumorassoziierter Risikofaktoren

    Prädiktoren für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE):

    Tumorentität: bei soliden Tumoren – allen voran Pankreas-, Magen- und Gehirntumoren; bei Leukämien – vor allem ALL und AML; unter Lymphomen das DLBCL

    Tumorstadium: In CATS war das VTE-Risiko bei regional fortgeschrittenen Tumoren (Lymphknotenmetastasen) vergleichbar hoch wie jenes bei fernmetastasierten Tumoren – und in beiden Fällen höher als bei lokalisierten Tumoren.

    Tumorgrad: Möglicherweise spiegelt der Tumorgrad die Gerinnungsaktivierung: G1- und G2-Tumoren hatten in CATS ein geringeres VTE-Risiko als G3- und G4-Tumoren.

    Zeitpunkt der Diagnose: In CATS traten etwa zwei Drittel aller diagnostizierten Thrombosen innerhalb der ersten 6 Monate auf.

    histologischer Subtyp: Lungenkrebspatienten mit Adenokarzinomen (Sekretion prothrombotischer Muzine) haben u. U. ein höheres VTE-Risiko als Lungenkrebspatienten mit Plattenepithelkarzinomen.

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  • Thrombose und Glioblastom

    Maligne Gliome zählen zu jenen soliden Tumoren, bei denen Venenthrombosen und dadurch ausgelöste Lungenembolien am häufigsten vorkommen.

    Das Thromboserisiko ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und der primären Tumorresektion jeweils am höchsten, nimmt dann ab und steigt bei Rezidiv oder Tumor­metastasierung wieder an.

    Der größte Vorbehalt gegen den generellen prophylaktischen Einsatz der Antikoagulation ist das Risiko einer intrakraniellen Blutung.

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  • Thromboembolien bei myeloproliferativen und lymphoproliferativen Erkrankungen

    Hämatologische Neoplasien sind mit einem hohen Risiko für venöse Thrombembolien assoziiert, insbesondere zum Zeitpunkt der Diagnose und abhängig von der Dauer der antitumoralen Behandlung.

    Trotz der hohen Bedeutung von thromboembolischen Ereignissen für die Morbidität und ­Mortalität von Patienten mit hämatologischen Neoplasien gibt es kaum Empfehlungen betreffend die Prophylaxe (Ausnahme: multiples Myelom unter Behandlung mit Thalidomid/Lenalidomid)

    Alter über 60 Jahre und/oder ein bereits abgelaufenes thromboembolisches Ereignis definieren eine Hochrisikogruppe von Patienten mit Polyzythämie und essenzieller Thrombozythämie

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  • Therapie und Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Krebspatienten

    Mit einem internationalen Konsensus-Papier unter Mitwirkung von Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger-­Fasching wurden Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe venöser Thrombo­embolien bei Krebspatienten erarbeitet.

    Therapie der manifesten VTE: Initialtherapie, frühe Erhaltungs- und Langzeittherapie sowie Therapie eines VTE-Rezidivs unter Antikoagulation

    VTE-Prophylaxe: postoperativ nach chirurgischer Intervention sowie bei ­hospitalisierten Krebspatienten

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Kongress

  • ENETS 2013: Diagnose und Therapie neuroendokriner Tumoren

    Themen am 10. ENETS-Kongress waren

    im Bereich der Pathologie: die Praktikabilität der proliferationsbasierten Tumorklassifikation mit Grading und Ki-67/MIB-1-Index

    aus therapeutischer Sicht: Ausblicke auf die Phase-III-Studie CLARINET mit dem subkutan verfügbaren Somatostatinanalogon Lanreotid Autogel oder die RADIANT-4-Studie mit ­Everolimus

    Zur peptidrezeptormediierten Radionuklidtherapie wurde ein prospektives Register aus ­Deutschland vorgestellt.

    Im Rahmen der personalisierten Medizin bieten sich neue Marker zur Risikostratifizierung an und – last, not least – ergibt sich mit „onkolytischen Viren“ möglicherweise ein neuer Ansatz im Bereich der Immuntherapie.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Ziele und Initiativen der ÖGHO Youngsters

    Im Rahmen der Frühjahrstagung der ÖGHO in Linz fand ein Workshop zum Thema „Ziele und Initiativen der ÖGHO Youngsters“ statt.

    Zu den wesentlichen Punkten zählte die Erarbeitung eines eigenen Bereichs auf der ÖGHO-Website mit Informationen zu Förderungsmöglichkeiten, die ­Ausrichtung von Treffen und Fortbildungsver­anstaltungen sowie die Etablierung eines flächendeckenden Zugangs zu medizinisch-wissen­schaftlicher Literatur.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Extranodale Manifestationen aggressiver Lymphome

    Die meisten der de novo extranodal auftretenden Lymphome sind gastrischen Ursprungs. Das primäre DLBCL des Magens kann als Mischform mit einer MALT-Komponente vorliegen.

    • In der italienisch-österreichischen HGL-1-Studie war die Helicobacter-pylori-Eradikation mit einer hohen Rate an Komplettremissionen in den Stadien I und II als alleinige Therapiemaßnahme ausreichend.

    Besonders aggressiv ist das enteropathieassoziierte intestinale T-Zell-Lymphom, das bei etlichen Patienten auf Basis einer Zöliakie entsteht.

    • Nach Erreichen einer Remission kann die Prognose bei jenen Patienten, die für eine Knochenmarktransplantation in Frage kommen, erheblich verbessert werden.
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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Arzneimittelregulation in Europa

    Sämtliche Arzneimittel im Onkologie-, Orphan- und Biotech-Bereich müssen heute zentral zugelassen werden, d. h. es erfolgt eine einzige, europaweit harmonisierte Zulassung.

    Mit allen zugelassenen Arzneispezialitäten werden nur etwa 500 molekulare „targets“ adressiert.

    Die Onkologie wird 2015 mit 5–8 % des Gesamtmarktes die dominante „disease entity“ sein.

    Ab Herbst 2013 werden neue Arzneimittel durch ein Symbol (schwarzes Dreieck) gekennzeichnet – als Hinweis auf ein weiteres Monitoring durch die EMA.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Neue Therapieoptionen bei chronisch lymphatischer Leukämie

    Seit der CLL8-Studie ist die Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Zyklophosphamid und dem CD20-Antikörper Rituximab Therapiestandard für belastbare Patienten.

    Inhibitoren für Schlüsselmoleküle in der Signalkaskade des B-Zell-Rezeptors können einen Umbruch in der Therapie der CLL bewirken:

    • Fostamatinib und Idelalisib befinden sich in früher Phase der klinischen Entwicklung.
    • Erfolge mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib führten bereits zur Initiierung von Phase-III-Studien.
    • Ein chemotherapiefreie Therapiekombination aus dem BTK-Inhibitor CC-292 und Lenalidomid wird auch in Österreich untersucht.

    Ein interessantes Therapiekonzept sind CAR-T-Zellen gegen CD19+-CLL. u Im CLL9-Protokoll der AGMT wird Lenalidomid in Kombination mit Fludarabin und Rituximab näher untersucht.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: STAT5 als neues Zielprotein für die Therapie von myeloproliferativen Neoplasien

    Der JAK-STAT-Signalweg gilt als zentraler tumortreibender Mechanismus. Das BCR-ABL-Onkogen der chronisch myeloischen Leukämie ist STAT5-abhängig; eine erhöhte STAT5-Expression wurde mit Imatinibresistenz assoziiert

    Mit inhibierenden Medikamenten könnte die Resistenzentwicklung von Tyrosinkinaseinhibitoren überwunden werden.

    Aktuelle Forschungen am Ludwig Boltzmann Institut für ­Krebsforschung konzentrieren sich darauf, wie aktiviertes STAT5 blockiert werden kann.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Neue zielgerichtete Therapieoptionen bei Magenkarzinom

    molekulare Therapieoptionen beim Magenkarzinom

    • HER2-Überexpression: Die Zugabe von Trastuzumab zur ­Chemotherapie verlängert Ansprechraten und Gesamtüberleben.
    • Neoangiogenese: Progressionsfreies und Gesamtüberleben wurden durch den monoklonalen Antikörper Ramucirumab verbessert.
    • C-MET-Inhibition: Frühe Ergebnisse einer Phase-II-Studie legen für Rilotumumab eine ­Überlebenszeitverbesserung gegenüber Chemotherapie nahe.

    Voraussetzung für den Behandlungserfolg: Definition von Patienten­gruppen für bestimmte Therapiemaßnahmen. Biomarkerorientierte Studien sind hierfür unerlässlich.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Körperliche Aktivität und kolorektales Karzinom

    Observations- und epidemiologische Studien belegen einen günstigen Einfluss der körperlichen Aktivität auf Kolorektalkarzinom-Manifestation, Rezidivrate und Überleben.

    Moderates Bewegungstraining kann krankheitsbedingte Symptome und therapiebedingte Nebenwirkungen positiv beeinflussen.

    Die WHO empfiehlt zur Krebsprävention eine moderate körperliche Aktivität, 5-mal pro Woche über mindestens 30 Minuten.

    Die ABCSG versucht mit dem EXERCISE-Studienprogramm, den positiven Einfluss körperlicher Aktivität beim Kolorektalkarzinom im prospektiven Setting nachzuweisen.

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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Update zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC)

    Neue Substanzen verändern das Therapieparadigma des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

    Ziele der Behandlung des mCRPC:

    • Verlängerung des Gesamtüberlebens
    • Verzögerung der Krankheitssymptomatik
    • Erhaltung der Lebensqualität
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  • ÖGHO-Frühjahrstagung 2013: Neue Aspekte in der medikamentösen ­Therapie des multiplen Myeloms

    Der Einsatz von neuen Substanzen verlängert auch beim älteren Patienten das Gesamtüberleben.

    Neue Applikationsformen führen zu einem verbessertem Nebenwirkungsprofil.

    Zukünftig wird sich das Therapiespektrum durch weitere neue Substanzen ­erweitern.

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  • ASCO 2013: Welcher prädiktive Marker folgt KRAS? – NRAS!

    Die RAS-Familie besteht aus NRAS, HRAS und KRAS.

    KRAS-Exon-2-Mutationen finden sich bei 40 % der Kolorektalkarzinompatienten und sind negativ prädiktiv für das Ansprechen auf EGFR-Antikörper.

    Eine NRAS-Mutation liegt bei etwa 5 % der Kolorektalkarzinompatienten vor und schließt in aller Regel eine KRAS- und BRAF-Mutation aus.

    NRAS-Mutationen sind ein weiterer negativ prädiktiver Marker für das Ansprechen auf EGFR-Antikörper.

    BRAF-Mutationen (5–10 %) sind ein negativer Prognosefaktor (ohne prädiktive Bedeutung für EGFR-Antikörper).

    „Triple-negative“ Patienten mit fehlender KRAS-, NRAS- und BRAF-Mutation profitieren am meisten von einer panitumumabhältigen Therapie.

    • Analyse der PRIME-Studie: Gesamtüberleben 20,9 Monate (FOLFOX4) vs. 28,3 Monate (Panitumumab + FOLFOX4)
    • Analyse der PEAK-Studie: Gesamtüberleben 28,9 Monate (Bevacizumab + FOLFOX6) vs. 41,3 Monate (Panitumumab + FOLFOX6)

    Anhand der neuen Daten hat die Europäische Zulassungsbehörde die Empfehlung zur Änderung der Zulassung für Panitumumab auf RAS-Wildtyp-Patienten ausgesprochen.

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Palliativmedizin

  • Übelkeit und Erbrechen im supportiven und palliativen Setting

    Übelkeit und Erbrechen

    Im supportiven Setting
    Je nach emetogenem Potential der Chemotherapie stehen unterschiedliche Substanzklassen zur Prophylaxe von Nausea und Emesis zur Verfügung. Ziele: Symptomkontrolle, Gewinn an Lebensqualität, bessere Therapieadhärenz. Wichtig ist die Vermeidung des antizipatorischen Erbrechens.

    Im palliativen Setting
    Es gilt die wahrscheinlichste Ursache für Übelkeit und Erbrechen zu identifizieren. Das Antiemetikum soll in adäquater Dosis (in der Einstellungsphase tägliche Überprüfung und Anpassung), in geeigneter Darreichungsform (überwiegend parenteral) und nicht nur bei Bedarf, sondern regelmäßig, u.U. auch kontinuierlich, verabreicht werden.

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Panorama

  • Dürfen Ärzte auch ökonomisch denken? – Ja, unbedingt!

    Interview mit Prof. Dr. med. Claus Fischer, welche Rolle Ärzte in der Kostendiskussion über onkologische Therapien einnehmen sollen.

    Zu den Thesen einer ethisch begründeten Ökonomie der Arzneimittelausgaben zählen u. a.: „

    • Krebs ist eine unverschuldete Erkrankung.
    • Lebensverlängerung ist ein ethisch hoher Wert.

    C. Fischer: Ärzte dürfen sich der Diskussion nicht entziehen.

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  • Es gibt eine Impfung gegen Krebs, und niemand geht hin

    Die HPV-Impfung schützt Mädchen und Burschen effektiv vor HPV-assoziierten Karzinomen.

    Dennoch liegt die geschätzte Durchimpfungsrate in Österreich bei unter 4 %.

    Führende Experten sprechen sich vehement für ein nationales Impfprogramm aus. In allen anderen europäischen Ländern wird die Impfung längst von öffentlicher Seite unterstützt.

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Personalisierte Medizin

  • „EXACT-Protokoll“: Der Weg zur personalisierten Krebstherapie

    Im Rahmen der EXACT-Studie, „Extended Analyses for Cancer Treatment“, an der Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien, soll erstmals in ­Österreich ein System zur individualisierten Krebsmedizin etabliert werden.

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  • MOSCATO: „Proof of Concept“ für eine neue Ära der personalisierten Medizin

    MOSCATO-01-Studie: Prospektive biomarkerbasierte „Proof of Concept“-Studie zu einem neuen Konzept der personalisierten Medizin.

    Hypothese: Mit Therapieentscheidungen auf Grundlage tumortreibender genetischer Veränderungen lässt sich ein besseres Ergebnis erzielen. Aktuell wird bei „austherapierten“ Patienten ein „Real time“-Tumorprofil erstellt, um Targets für eine zielgerichtete Therapie zu finden.

    Ziele: Das verfügbare tumorbiologische Wissen könnte rascher als bisher mehr Patienten zukommen.

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  • „Druggable targets“ beim Mammakarzinom

    Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren liegt das Hauptaugenmerk auf der Durchbrechung von Resistenzmechanismen mit mTor-Inhibitoren und aktuell auch PI3K-Inhibitoren

    Neue Trends bei HER2-positiven Tumoren: Kombinationstherapie Trastuzumab und Pertuzumab, Antikörper-Chemotherapie-Konjugat Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Entwicklung irreversibler HER2-Tyrosinkinasehemmer (Neratinib oder Afatinib) und Blockade von Heat shock protein 90 (Tenespimycin)

    Bei „triple-negativen“ Karzinomen steht die Identifikation neuer klinisch relevanter Zielstrukturen und therapeutischer Ansätze im Vordergrund: z.B. Insulin-like growth factor, Hepatocyte growth factor, PI3K-Inhibitoren, Androgenblockade, Tumorvakzine

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Translationelle Onkologie

  • Genetisches Profiling bei gynäkologischen Tumoren

    Das genetische Profiling von Tumorerkrankungen führt zu einem besseren Verständnis der inter- und intratumoralen Heterogenität und verspricht eine gezielte, patientenorientierte Behandlung.

    Das Mammakarzinom hat eine Vorreiterrolle auf diesem Gebiet. Die prognostische und prädiktive Aussagekraft von Gensignaturen (z. B. Oncotype-DX®, MammaPrint®) wird derzeit in prospektiven Studien validiert.

    Zunehmend wird deutlich, dass die Komplexität der Tumorerkrankungen nur durch einen sehr hohen bioinformatischen Aufwand zu bewältigen ist.

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