Was gibt es Neues bei obstruktiver Schlafapnoe und CPAP?

Mit Herausgabe des neuen „AASM manual for the scoring of sleep and related events“ der American Academy of Sleep Medicine wurde eine neue Ära im Bereich der Schlafapnoe eingeleitet. Dies machte in vielen Schlaflaboren in Österreich auch eine technische Aufrüstung (vor allem mehrere EEG-Kanäle) erforderlich, wobei in Europa im Gegensatz zu den USA die Umsetzung eher noch schleppend vor sich geht. Auch seitens der ASRA bzw. DGSM gibt es hier derzeit lediglich Empfehlungen ohne Festlegung eines Stichtages für die Umsetzung. Neben den allgemeinen Richtlinien zur Klassifizierung des Schlafes wurden auch die Definitionen der nichtschlafbezogenen Parameter wie z. B. Hypopnoen erweitert bzw. neu abgehandelt. Dies kann mitunter zu einem niedrigeren Scoring der Atemereignisse führen. Bei der Einteilung der Schlafapnoe wurde in den letzten Jahren der Aufarbeitung der komplexen Schlafapnoe wie dem Zusammenhang zwischen kardialen Problemen und schlafbezogenen Atemstörungen großes Augenmerk geschenkt. Die komplexe Schlafapnoe bezieht sich auf das Phänomen neu auftretender zentraler Apnoen nach Initialisierung einer Überdruckbeatmung. Bei sämtlichen Varianten der zentralen Schlafapnoe wie z. B. der Cheyne-Stokes-Atmung kommt immer mehr die Servoventilation, eigentlich eine Auto-BiPAP-ST-Variante, erfolgreich zum Einsatz.

Pathophysiologie

Die Beziehung zwischen obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und kardiovaskulären Erkrankungen ist komplex. Im Kontext der Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit OSA ist die Inflammation ein potentieller Mechanismus, gemeinsam mit erhöhter sympathischer Nervenaktivität, herabgesetzter Baroreflex-Sensitivität, endothelialer Dysfunktion, oxidativem Stress sowie Leukozyten-Adhäsion und -Akkumulation an Endothelzellen. Dabei kommt es aber auch zur Überschneidung von Risikofaktoren wie Obesitas bei Diabetes, KHK und metabolischem Syndrom.

Zytokine und Biomarker: Hier liegen teilweise widersprüchliche Studienergebnisse vor. Jedenfalls ist die OSA eng mit der Aktivierung von inflammatorischen Zytokinen assoziiert, wodurch der Zusammenhang einer gesteigerten Atherogenese gegeben ist.
Durch nächtliche Stresssituationen wie z. B. intermittierende Hypoxämie, oxidativem Stress und Schlaffragmentierung kommt es zu einer Erhöhung von intrazellulären Biomarkern wie CRP, TNF-alfa, Interleukin-6 (gut korrelierend mit dem Schweregrad der OSA) und Hitzeschockprotein 70. Das CRP ist aber auch schon bei Obesitas erhöht, weniger bei milder OSA. Die Konzentration von IL-1β ist am Beginn der Nacht normal, steigt aber bei OSA im Laufe der Nacht signifikant an. Bei gering ausgeprägter Schlafapnoe findet sich aber auch ein Anstieg protektiver anti-inflammatorischer Zytokine wie IL-10 and IL-1RA. Mit Zunahme des AHI (Apnoe-Hypopnoe-Index) nimmt aber IL-10 wieder ab.

Metabolische Veränderungen: Schlaffragmentation und Hypoxie verursachen gemeinsam auch eine Reihe von metabolischen Veränderungen: Aktivierung von Adipozyten und Freisetzung von Leptin, Sympathikusaktivierung und Aktivierung der Hypothalamus-Zirbeldrüsen-Nebennieren-Achse. Eine Vermehrung des zentralen Fettgewebes führt neben den angeführten metabolischen Faktoren zu einer erhöhten Glukose-Intoleranz, Insulin-Resistenz und der Entwicklung eines Diabetes bzw. metabolischen Syndroms. Andererseits konnte unter Anwendung von CPAP auch bei subklinischem Diabetes eine signifikante Verminderung des HbA1c nachgewiesen werden, was die Beziehung zwischen schlafassoziierten Atemstörungen und der Entwicklung einer diabetischen Stoffwechsellage unterstreicht1. Es wird diesbezüglich auch vermutet, dass die Häufigkeit von OSA bei Diabetikern bei 23% und umgekehrt Diabetes bei OSA sogar bei 58% liegt.

Nierenerkrankung: In einer rezenten Studie wurde auch eine Beziehung zwischen OSA (Auftreten und Schweregrad) ohne Hypertonie oder Diabetes und diversen Markern für eine chronische Nierenerkrankung bei einer relativ kleinen Population (n = 40) hergestellt. Dabei zeigte sich auch eine lineare Beziehung mit dem AHI und dem Desaturations-Index (DI 4%)2. Ähnlich zeigten Gozal et al. einen Anstieg von Biomarkern (Uromodulin, Urocortin-3, Orosomucoid-1 und Kallikrein) im Morgenharn von Kindern mit OSA mit einer Sensitivität von 95% und einer Spezifität von 100%. Diese Biomarker sind generell mit Nierenfunktionseinschränkungen, Proteinurie und systemischer Inflammation assoziiert 3.

Atemwege: Ein relativ neues pathophysiologisches Konzept wurde von der Gruppe um Douglas Bradley aufgestellt. Schwerkraftbedingte Flüssigkeitsverschiebungen beim Hinlegen von den Beinen (insbesondere bei Erkrankungen mit Flüssigkeitsretention) in den Halsbereich führen zu einer Verengung der pharyngealen Atemwege (messbare Zunahme des Halsumfanges) und damit zur Entstehung bzw. Verschlechterung schlaf assoziierter Atemstörungen.4 Die Anwendung von Überdruckbeatmung führt dann auch erwartungsgemäß zu einer Verbesserung durch Flüssigkeitsausschwemmung aus ödematös veränderten Weichteilen der Atemwege.

COPD: In einem Beobachtungszeitraum von knapp 10 Jahren zeigte die Gruppe von nichttherapierten Overlap-Patienten (COPD und OSA) ein deutlich höheres Risiko zu versterben als die (mit CPAP) behandelten Overlap-Patienten oder COPD-Patienten ohne OSA. Daraus kann geschlossen werden, dass die Kombination von OSA und COPD zu einem höheren Risiko von COPD-Exazerbationen mit Hospitalisierung und verminderter Lebenserwartung führt als COPD alleine.5

Reflux: Repetitive Atemwegsverschlüsse bei OSA-Patienten führen zu einem negativen intrathorakalen Druckniveau und werden zumeist durch Arousals beendet. Beide prädisponieren zu nächtlichem Reflux. Mit 10,2% war die Häufigkeit einer chronischen Refluxsymptomatik bei OSA deutlich erhöht gegenüber einem vergleichbaren Normalkollektiv mit 5,5%. Eine Behandlung mit CPAP führte zu einer signifikanten Verminderung der Refluxsymptomatik.6

Therapie

Continuous positive airway pressure (CPAP) ist die Standardtherapie bei OSA, wird aber nicht immer von allen Patienten toleriert. Compliance-verbessernde Maßnahmen erfordern manchmal ein Ausweichen auf alternative, mitunter seltsam anmutende Therapieformen.

Neue Therapieansätze

2005 wurde im BMJ eine Pilotstudie publiziert, bei der Patienten mit geringgradiger OSA erfolgreich mit Musiktherapie (Didgeridoo) behandelt werden konnten, ausgehend von der Überlegung, dass die dabei angewendete zirkuläre Atemtechnik zu einer Versteifung der oberen Atemwege führen kann.
Ein vielversprechender, aber noch weiter zu testender neuer Therapieansatz betrifft das Training der oberen Atemwegsmuskulatur (Zunge, weicher Gaumen und laterale Pharynxwände). Im Gegensatz zur Kontrollgruppe fand sich bei der Verum-Gruppe eine moderate Abnahme des Halsumfanges sowie eine Reduktion des Schnarchens, der Tagesmüdigkeit und des AHI.7
Einen anderen Therapieversuch unternahm das Team um David White. Sie definierten ein Patientenkollektiv mit niedriger Arousalschwelle und im Schlaf ansprechbaren Muskeln des oberen Atemweges und verabreichten Zopiclon (ein benzodiazepinähnliches Hypnotikum). Für die Stimulierbarkeit der Muskeln des oberen Atemweges wurden CO2 oder ein Sog am oberen Atemweg (von -14 bis -18 cm H2O) verwendet. Bei der Mehrheit der Patienten (n = 17) konnte ein Anstieg der Arousalschwelle mit einem Abfall des AHI beobachtet werden, jedoch ist die Auswahl der entsprechenden Patienten derzeit im klinischen Alltag noch nicht umsetzbar. Jedenfalls kam es zu keiner negativen Auswirkung auf die Länge der respiratorischen Ereignisse bzw. den basalen tiefsten O2-Sättigungswert.8
Ein interessanter Therapieversuch bei eher nur mäßig- bis mittelgradigen OSA-Patienten wurde von Berry et al. durchgeführt. Durch Anwendung eines exspiratorischen nasalen Widerstandes von 80 cm H2O/l/s konnte er den AHI und den Oxygen-Desaturation-Index (ODI) signifikant senken. Die Auswirkungen auf Schlaf und Arousal-Index waren nur gering positiv.9

Positive nichtinvasive Überdruckbeatmung

Immer noch ist die effektivste und sicherste Therapie und somit der State-of-the-Art die positive nichtinvasive Überdruckbeatmung. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Geräte mit automatisch anpassbarem Druck (APAP) im Regelfall dem CPAP äquivalent sind. Es wurde auch die Empfehlung geäußert, unkomplizierte OSA-Patienten mittels APAP zu titrieren. Aber zumindest bei Übergewichtigen – und dies ist wohl die Mehrheit der OSA-Patienten, die auch etwas höhere Drücke benötigen – finden sich dann oft noch unbeantwortete Atemstörungen (Rest-AHI). Dies ist einerseits auf die firmenbedingten unterschiedlichen Algorithmen der APAP-Geräte zurückzuführen, andererseits auch auf Komorbiditäten und intraindividuelle Unterschiede (Atemwegsgeometrie, Schwellenwerte). Daher ist auch weiterhin die manuelle Titration der automatischen über legen.
Nicht zu empfehlen sind jedenfalls einfache orale Zurückhaltevorrichtungen („boil and bite“). Sie sind zwar wenig aufwendig und kostengünstig, haben aber wegen ihrer doch mangelhaften Passform eine hohe Ausfallsrate von 77,2% und dementsprechend mangelhafte Adhärenz.10
In der grundlegenden Einteilung der Beatmungsmodi für schlafassoziierte Atemstörungen hat sich nicht viel geändert, wiewohl die Geräte kleiner, leiser und mit mehr Leistungsmerkmalen ausgestattet worden sind. Die oft markenrechtlich geschützten Begriffe zielen vor allem auf eine Erleichterung der Ausatmung und eine möglichst physiologische Einatmung ab sowie auf eine Verfeinerung der Erfassung der Atemunregelmäßigkeiten. Allerdings wird dadurch das Verständnis der Funktionsweise sowie die Auswahl des richtigen Gerätes selbst für routinierte Schlafmediziner immer schwieriger.

CPAP: Die Einstiegsklasse stellen nach wie vor CPAP-Geräte (Continuous positive airway pressure) dar. Sie liefern einen konstanten vorgegebenen Druck und können nach dem Einschalten von einem geringeren Druckniveau (Rampenfunktion) im Rahmen einer Zeitvorgabe kontinuierlich den Druck bis zum Zieldruck steigern, der dann konstant beibehalten wird.

Auto-CPAP-Geräte sind hingegen in der Lage, mittels in den Luftstrom eingebauter Sensoren, Unregelmäßigkeiten in der Atmung des Patienten zu erkennen und dementsprechend den Druck innerhalb der vorgegebenen Rahmenwerte ständig dem Bedarf anzupassen. Die firmenspezifischen Algorithmen unterscheiden sich dabei mitunter gewaltig, so dass die APAP-Geräte untereinander nicht ohne polysomnographische Re-Titration austauschbar sind. Bevorzugt werden sie bei REM-assoziierter oder lageabhängiger OSA eingesetzt. Nicht empfohlen sind diese Geräte hingegen bei Herzinsuffizienz, Overlap-Syndrom, zentralen Atemstillständen und dem Obesitas-Hypoventilations-Syndrom.

BiPAP: Bei „Bilevel Positive Airway Pressure“-Geräten werden zwei unterschiedliche Drücke für In- und Exspiration eingestellt, mittels Automatikfunktion kann der obere Druck ähnlich dem Auto-PAP vom Gerät her variiert werden. Im ST-Modus kann zusätzlich noch eine minimale Atemfrequenz vorgegeben werden. Diese Geräte werden bevorzugt bei hohen Druckniveaus bzw. bei zentralen Apnoen eingesetzt.

Adaptive Servoventilation: Bei der adaptiven Servoventilation analysiert das Gerät ständig das Atemmuster des Patienten und moduliert antizyklisch die Atemunterstützung. Grundsätzlich arbeitet das Gerät wie ein Auto-BiPAP-ST, kann aber zusätzlich auch die Druckdifferenz zwischen in- und exspiratorischem Druckniveau und damit das applizierte Atemzugsvolumen selbständig variieren. Diese Geräte sind allen anderen überlegen – insbesondere bei zentralen Apnoen (z. B. im Rahmen der Cheyne-Stokes-Atmung) – und führen auch zu einer verminderten BNP sowie Katecholaminausschüttung im Harn bei Herzinsuffizienzpatienten.11

Impulsbeatmung: Neuere Techniken wie die Impulsbeatmung (ImPAP) arbeiten ähnlich wie der Auto-PAP, können aber beim Erkennen von zentralen Apnoen das Wiedereinsetzen der Atmung durch Applikation kurzer Luftimpulse triggern. Dies kann bei zentralen Apnoemustern und bei komplexer Schlafapnoe vorteilhaft sein.

Maske: Nach wie vor stellt aber die Maske als Schnittstelle zum Patienten die größte Herausforderung dar. Sie entscheidet wesentlich über die regelmäßige Verwendung der Therapiegeräte und der damit verbundenen Effektivität der Therapie. Die grundlegende Entscheidung betrifft die Art der Maske (Nasenmaske, Full-Face, Nasenoliven etc.), aber auch das Material, das die Dichtheit zum Gesicht hin garantiert (Gelpolster, Silikonhäutchen etc.), wie auch die Art und Position des Luftauslasses. Die Halterung spielt erst in zweiter Linie eine Rolle. Üblicherweise wird nur in wenigen Fällen gleich nach der Einstellungsnacht eine Warmluftbefeuchtung mitverordnet, im weiteren Verlauf erhalten etwa 30 bis 40% der Patienten einen Warmluftbefeuchter bei entsprechender Problematik verordnet.
Zunehmend mehr Daten können aus den Beatmungsgeräten mit speziellen Hard- und Softwareergänzungen ausgelesen werden, die nicht nur Aufschluss über die Verwendungszeit und -häufigkeit geben, sondern auch Rückschlüsse über Effektivität der Therapie und Dichtheit der Systeme liefern.

Patienten über 70: Kritisch betrachtet werden sollte die Therapieindikation in höherem Alter (> 70 Jahre). Die Sleep Heart Health Study wurde entworfen, um anhand des Verlaufes bei einer großen Population von Männern und Frauen die Beziehung zwischen OSA und kardiovaskulären Ereignissen festzustellen. In einem rezenten Teilstudienergebnis konnte gezeigt werden, dass eine signifikante Beziehung zwischen AHI und KHK bei Männern über 40 Jahren besteht, jedoch nicht bei Frauen. Diese Beziehung war allerdings nach Adjustierung bezüglich Diabetes, Hypertonie und Blutfette nicht mehr zu sehen. Trennte man dann allerdings bei den Männern die unter 70-Jährigen von den Älteren und nahm als Schwellenwert einen AHI von > 30 verglichen zu 30 zugeschrieben werden kann, bleibt offen. Jedenfalls relativiert dieses Ergebnis die Therapiepflichtigkeit bei mittel- bis höhergradiger OSA bei Männern, die älter als 70 Jahre sind.12

resümeeDie obstruktive Schlafapnoe ist eine oft nicht leicht erkennbare Erkrankung, die mit potentiell schweren metabolischen, kognitiven und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist. Nur durch rechtzeitiges Erkennen und effiziente Therapie können oft schwerwiegende Folgen für den Betroffenen abgewendet werden. Dies betrifft insbesondere auch die Folgen des chronischen Schlafentzuges und die damit verbundene Gefährdung im Rahmen des Sekundenschlafes.

1) Harsch IA et al., Continuous airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:156-62
2) Chou Y-T et al., Obstructive sleep Apnea: a stand-alone risk factor for chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2011; 0:1-6
3) Gozal D et al., Two-dimensional differential in-gel electrophoresis proteomic approaches reveal urine candidate biomakers in pediatric obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180:1253-1261
4) Yumino D et al., Nocturnal rostral fluid shift: a unifying concept fort he pathogenesis of obstructive and central sleep apnea in men with heart failure. Circulation 2010; 121:1598-1605
5) Marin JM et al., Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:325-331
6) Shepherd KL et al., Gastro-oesophageal reflux symptoms are related to the presence and severity of obstructive sleep apnoea. J Sleep Res 2011; 20:241-249
7) Guimaraes KC et al., Effects of oropharyngeal exercise on patients with moderate obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:962-966
8) Eckert D et al., Eszopiclone increases the respiratory arousal treshold and lowers the apnea/hypopnea index in obstructive sleep apnea. Clin Science 2011; 120(12):505-14
9) Berry RB et al., A novel expiratory airway pressure (EPAP) device for the treatment of obstructive sleep apnea: A randomized controlled trial. Sleep 2011; 34(4):479-485
10) Tsuda H et al., Side effects of boil and bite type oral appliance therapy in sleep apnea patients. Sleep Breath 2010; 14:227-232
11) Peperell JCT et al., A Randomized Controlled Trial of Adaptive Ventilation for Cheyne Stokes Breathing in Heart Failure. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1109-1114
12) Gottlieb DJ et al., Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: The sleep heart health study. Circulation 2010; 122:352-360