Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind wichtige Regulatoren der Osteoklastogenese

Viele für die Homöostase unseres Körpers wichtige Systeme werden vom endokrinen und vom Nervensystem reguliert. Während der letzten zwei Dekaden ist viel über die Mechanismen dieser Regulation bekannt geworden.

Neurotransmitter-Rezeptoren auf Immun- und Knochenzellen

Die Rezeptoren der meisten Neurotransmitter, die endogene, biochemische Signalmoleküle darstellen, welche die Information einer Nervenzelle zur anderen über Synapsen weitergeben, wurden auf fast allen Immunzellen, aber auch auf vielen Knochenzellen entdeckt. Daher spielen nikotinische Acetylcholinrezeptoren nicht nur in verschiedenen Bereichen des Nervensystems, sondern auch in der Regulierung unseres Immunsystems eine wichtige Rolle. Unter dem cholinergischentzündlichem Reflex versteht man, dass die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, z. B. TNF-α oder IL-1, durch Makrophagen und andere Immunzellen, die im Rahmen einer Entzündungsreaktion stattfindet, durch Aktivierung des N. vagus gehemmt werden kann.

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind membranständige Ionenkanalrezeptoren, die von ihren Liganden, z. B. dem Neurotransmitter Acetylcholin, aber auch Nikotin und anderen Rezeptoragonisten aktiviert werden können. Sie bestehen aus 5 Untereinheiten (α, β, γ, δ und ε), die als Homomer-Rezeptoren (bestehend aus nur einer Variante von _-Untereinheiten) oder Heteromer-Rezeptoren (bestehend aus einer Variante α und einer Variante-α-β-Untereinheiten) gebaut sind. Wir wissen, dass Makrophagen solche Rezeptoren tragen, und waren deshalb daran interessiert, ob auch Osteoklasten nikotinische Acetylcholinrezeptoren besitzen. Osteoklasten entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks, werden über den RANK-Liganden (RANKL) aktiviert und sind für die Resorption der Knochensubstanz verantwortlich.

Hemmung von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren an Osteoklasten

Wir konnten zunächst unterschiedliche α- und β-nikotinische Acetylcholinrezeptor-Untereinheiten an Osteoklasten mittels PCR nachweisen. In Mäusen, denen die α7- oder β2-nikotinische Acetylcholinrezeptor-Untereinheiten fehlen, war die Osteoklastogenese erheblich gehemmt. Darüber hinaus hat die Aktivierung von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren durch verschieden Agonisten einen dosisabhängigen Hemmeffekt auf die Osteoklastenvorstufen und die Osteoklasten. Dabei haben die nikotinische Acetylcholinrezeptor-Agonisten Epibatidin und der α7-nAChR-spezifische Agonist (PNU282987) ähnliche Effekte wie das Nikotin. Die Effekte des Nikotins waren nicht toxisch, und wir konnten auch keinen Unterschied zwischen der Verteilung der Zellen erkennen. Der Hemmeffekt von Agonisten war nur in der späteren Phase der Osteoklastogenese in der Anwesenheit von MCSF und RANKL nachweisbar, ein potenzieller Hinweis darauf, dass die Agonisten mit der RANKL-Signalwirkung interferieren könnten. Den Hemmeffekt des Nikotins konnten wir auch in einem in vivo Lipopolysaccharid-induzierten Osteoklastogenese- Modell nachweisen.

Resümee

Zusammenfassend kann also gesagt werden, dass die Hemmung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren eine effiziente Methode zur Hemmung der Osteoklasten darstellt und daher neue Wege in der Behandlung nicht nur entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, sondern auch systemischer Knochenverluste, wie bei der Osteoporose, darstellen.