Rheumatoide Arthritis – Abatacept führt zu erhöhten Anteilen von regulatorischen T-Zellen

Die rheumatoide Arthritis (RA) stellt eine chronisch-entzündliche Erkrankung dar, an der ungefähr ein Prozent der Gesamtbevölkerung leidet. In den letzten Jahren kam es zu großen Fortschritten in der Behandlung der RA, insbesondere durch den Einsatz der so genannten Biologika. Eines davon stellt Abatacept dar, welches sich aus einer extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 und einem Fragment eines modifizierten Fc- Teils zusammensetzt. Durch die Interaktion mit den kostimulatorischen Molekülen CD80 und CD86 auf Antigen präsentierenden Zellen wird die Bindung von CD28 und damit die Aktivierung von T-Zellen verhindert. Kostimulatorische Moleküle können jedoch unter bestimmten Bedingungen auch von T-Zellen selbst exprimiert werden. Es ist jedoch bis dato noch nicht bekannt, ob Abatacept auch einen direkten Einfluss auf T-Zellen, insbesondere auf regulatorische T-Zellen (Tregs) ausübt.

Studie und Methode

Das Ziel unserer Arbeit war es den Phänotyp und die Funktion von T-Zellen, im Speziellen von regulatorischen T-Zellen bei Patienten mit RA zu analysieren, die mit Abatacept behandelt werden. Dazu wurden mononukleäre Zellen aus dem Blut von RA-Patienten vor und nach der Initiierung der Abatacept-Therapie isoliert und die Prozentsätze von CD4+- und CD4+CD25+Foxp3+-Tregs mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Zusätzlich wurden die verschiedenen T-Zell-Subpopulationen auf die Expression von speziellen Oberflächenmolekülen untersucht, die für aktivierte T-Zellen charakteristisch ist. Zusätzlich wurden Tregs isoliert und die Funktion dieser Zellen in vitro getestet.

Ergebnisse

Innerhalb unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass die Behandlung von Abatacept nach 2 und 4 Wochen zu einem signifikanten Anstieg der CD4+-T-Zellen führt, wobei kein Unterschied innerhalb der naiven und der so genannten Gedächtnisszellen festgestellt werden konnte. Wir konnten beobachten, dass aktivierungsassoziierte Oberflächenmarker wie erwartet auf T-Zellen herunterreguliert wurden. Ein ähnliches Bild zeigte sich bei der Analyse der Tregs: nach 2 und vier Wochen konnten wir einen signifikanten Anstieg der Prozentsätze der Tregs beobachten, wobei auch Treg eine verminderte Expression von Aktivierungsmarkern aufwiesen. Als auffälligster Befund fand sich darüber hinaus eine Abnahme des für die Apopotose von Zellen wichtigen Moleküls CD95 innerhalb der CD4+ und CD4+CD25+Foxp3+- T-Zellen. Funktionelle Analysen zeigten jedoch, dass es nach vier Wochen zu einer signifikanten Abnahme der Funktion von Tregs kommt.

Resümee

Zusammenfassend konnte mit Hilfe dieser Studie gezeigt werden, dass die Behandlung von RA-Patienten mit Abatacept zu einem Anstieg der regulatorischen T-Zellen führt, wobei parallel dazu die funktionelle Kapazität dieser Zellen abzunehmen scheint. Laufende Experimente zielen darauf ab, zu analysieren, ob es sich hierbei tatsächlich um einen direkten Effekt auf regulatorische T-Zellen handelt, oder ob die verminderte In-vitro- Suppression durch einen indirekten Effekt über Effektor-T-Zellen erklärt werden kann. Weiters möchten wir untersuchen, ob die verminderte Expression von CD95 mit einer Veränderung des aktivierungsassoziierten Zelltods in Zusammenhang steht.