SO 02|2014

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

Editorial

Focus: Gastrointestinale Tumoren

  • Vorwort: Focus gastrointestinale Tumoren
    Gastrointestinale Tumoren stellen wie kaum eine andere Entität eine Herausforderung an die interdisziplinäre Zusammenarbeit dar. Sowohl in Diagnostik, Therapie als auch Nachsorge ist die optimale Zusammenarbeit unterschiedlicher Berufsgruppen gefordert. Darüber hinaus haben diese Tumorentitäten den optimalen Einsatz molekularer Therapiestrategien sowie ...Weiterlesen ...
  • Therapieoptionen beim Ösophaguskarzinom – Neoadjuvante und palliative Therapiekonzepte

    Traditionell galt die Chirurgie beim Ösophaguskarzinom als die einzige Behandlungsmethode mit kurativem Potenzial. Die Ergebnisse für die alleinige Resektion waren aber in Bezug auf das 5-Jahres-Überleben (30–40 % im Stadium uT2-3N0 bzw. 10–30 % im Stadium uT1-3N+) enttäuschend.

    Rezente randomisierte Studien als auch Metaanalysen haben gezeigt, dass die zusätzliche Gabe einer Chemotherapie oder Radiochemotherapie die Prognose von Patienten mit einem lokalisierten Ösophaguskarzinom signifikant verbessern kann.

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  • Aktuelle medikamentöse Therapie des Magenkarzinoms

    Es gibt klare Evidenz für den Einsatz einer neoadjuvanten oder perioperativen Chemotherapie.

    Die palliative Chemotherapie sollte bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit ­vertretbaren Komorbiditäten möglichst frühzeitig eingesetzt werden.

    Die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie verlängert Ansprechraten und Gesamt­überleben bei Patienten mit HER2-Überexpression und stellt einen Standard dar.

    Ramucirumab verbessert das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben ­in der Zweitlinientherapie.

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  • Therapiekaskade beim metastasierten Kolorektalkarzinom

    Durch die Verfügbarkeit effektiver Zytostatika (Oxaliplatin, Irinotecan), oraler 5-FU-Pro-Drugs (Capecitabin, Uracil/Tegafur) und verschiedener Biologika (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept und Regorafenib) konnten beim metastasierten Kolorektalkarzinom mediane Überlebenszeiten von über 30 Monaten effektuiert werden – im Gegensatz zu nur 12 Monaten in der 5-FU-Ära.

    Wertvolle Erkenntnisse zur optimalen Abfolge und idealen Kombination haben letztlich auch die Heilungsraten dieser bis vor wenigen Jahren inkurablen Erkrankung verbessert.

    Unabdingbare Voraussetzung und mittlerweile selbstverständlich sind das interdisziplinäre Therapiemanagement und die Evaluierung von Patienten- und Tumorcharakteristika (molekularbiologisch und klinisch).

    In den ESMO-Guidelines werden 4 Therapieszenarien (primär R0-resektabel, sekundär resektabel, nicht resektabel mit aggressivem Tumorwachstum oder indolentem Verlauf) mit entsprechenden Therapiezielen definiert.

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  • Hepatozelluläre und cholangiozelluläre Karzinome: etabliertes und zukünftiges Potenzial

    Beim hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinom ist jede therapeutische Intervention im Gesamtkonzept zu sehen und kann nicht auf eine rein tumorzentrierte Therapie reduziert werden.

    Die Früherkennung des hepatozellulären wie auch des cholangiozellulären Karzinoms ist aus prognostischer Sicht von essenzieller Bedeutung, um den Patienten potenziell kurative (chirurgische und lokalablative) Therapieansätze anbieten zu können.

    Weitere Erkenntnisse in der Pathogenese beider Karzinome lassen Patienten mit fortge­schrittenen Tumorerkrankungen auf verbesserte, „individualisierte“ systemische Therapien mit zielgerichteten molekularen Substanzen hoffen.

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  • Pankreaskarzinom: Erfolge und Herausforderungen

    Wesentliche Fortschritte wurden in der palliativen Systemtherapie mit FOLFIRINOX und Nab-Paclitaxel erreicht.

    Das Pankreaskarzinom entwickelt sich über viele Jahre hinweg. Die Suche nach effektiven Vorsorge- oder Früherkennungsstrategien ist somit zielführend, birgt allerdings einige Schwierigkeiten.

    Es gibt zahlreiche Biomarker auf molekulargenetischer und proteinbiochemischer Ebene, wie z. B. SPARC, CXCR4 oder mir211. Diese sollten in Hinblick auf ihre prognostische und prädiktive Wertigkeit untersucht werden.

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  • Neuroendokrine Neoplasien des Gastrointestinaltraktes: Rezente Entwicklungen in der systemischen Therapie

    Neuroendokrine Neoplasien des GI-Traktes sind heterogene Tumoren, deren klinisches Verhalten und die entsprechende Therapie vom Differenzierungsgrad abhängen.

    Undifferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) sollten unmittelbar einer Chemotherapie zugeführt werden, solange es der Zustand des Patienten zulässt; bei Patienten, die keine Chemotherapie bekommen konnten, lag das mediane Überleben in einer rezenten Analysebei 1 Monat.

    Hochdifferenzierte neuroendokrine Tumoren (NET) sollten je nach Primum behandelt werden: Während bei pankreatischen NET bei Progression sowohl Sunitinib, Everolimus als auch Chemotherapie valide Therapieoptionen darstellen, wird dies bei den häufigeren NET des Dünndarms in den europäischen und amerikanischen Guidelines explizit nicht empfohlen.

    Resultate aus zwei randomisierten Studien (PROMID und jüngst CLARINET) legen eine antineoplastische Wirkung von SST-Analoga mit Verlängerung des PFS nahe.

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Kongress

  • Immunosurveillance von Tumoren und tumorinduzierte Immunsuppression

    Das renommierte Wissenschaftsjournal SCIENCE hat 2013 als „breakthrough of the year“ die Entwicklungen im Bereich der Tumorimmuntherapie selektiert.

    Dadurch wurde die jahrzehntelange Forschungsarbeit einer Vielzahl von Tumorimmunologen gewürdigt, die zur Entwicklung, klinischen Testung und Zulassung von Checkpoint-Antikörpern geführt hat.

    Dadurch wurde eine neue Therapiesäule in der Onkologie definiert, die man gemeinhin als „Immunonkologie“ bezeichnet.

    Die Zulassung der Checkpoint-Antikörper stellt hierbei nur den Beginn einer Entwicklung dar, der optimierte Antikörper und innovative zelluläre Therapien in den nächsten Jahren folgen werden.

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  • Immunonkologie auf der Überholspur

    Moderne Immuntherapeutika können durch das Ansetzen an Immun-Checkpoints, die hemmend auf das Immunsystem wirken, die körpereigene Tumorabwehr unterstützen.

    Beim metastasierten Melanom wurden bereits substanzielle Therapieerfolge durch die neuen Substanzen verzeichnet. Ein Einsatz dieser und vieler anderer innovativer Checkpoint-Inhibitoren befindet sich bei soliden und hämatologischen Entitäten in Testung.

    Eine Modifikation von T-Zellen in Form von Expansion, Selektion oder Genmodifikation erlaubt eine weitere Effektivitätssteigerung, diese Strategien müssen jedoch erst noch eingehender erforscht werden.

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  • Die EXACT-Studie zur Erfassung der Effektivität der personalisierten Medizin

    Die Erkenntnisse der Tumorbiologie in ihre pharmakologische Anwendung zu übersetzen ist schlichtweg die Herausforderung der Gegenwart.

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  • Klinische Relevanz der Calreticulin-Mutationen bei myeloproliferativen Neoplasien

    CALR ist nach JAK2 die zweithäufigste Mutation bei den drei klassischen myeloproliferativen Neoplasien.

    CALR-Mutation ist assoziiert mit niedrigeren Thromboseraten und besserem Gesamtüberleben bei primärer Myelofibrose.

    CALR-positive Patienten zeigen ein besseres Gesamtüberleben nach allogener Stammzelltransplantation.

    CALR ist ein potenzielles therapeutisches Target.

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  • Nicht nur JAK-Inhibitoren: neue Therapieansätze bei der primären Myelofibrose

    Trotz der Erfolge durch JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib besteht eine unbefriedigende Therapiesituation.

    Fortschritte in der translationalen Forschung erlaubten die Identifikation von vielversprechenden Targets z. B. für epigenetische Therapien (durch HDAC- und DNMT-Inhibitoren), antifibrogene Antikörper oder Hemmung von HSP-90, STAT5 oder PI3K. Einige Studien laufen bereits, allerdings erst frühe Phase-I-Studien.

    Randomisierte Phase-III-Studie: Pomalidomid nicht besser als Placebo bei PMF.

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  • Hemmung des BCR-Signalwegs bei CLL und indolenten NHL

    Der B-Zell-Rezeptor-Signalweg ist ein sehr attraktives Target bei lymphatischen System­erkrankungen.

    Die Brutonsche Tyrosinkinase (BTK) und die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) können zielgerichtet erfolgreich gehemmt werden.

    Ibrutinib (BTK-Inhibitor) und Idelalisib (PI3K-Inhibitor) sind die am weitesten entwickelten, auch in Hochrisikosituationen effektiven Substanzen.

    Bei der Behandlung von CLL-Patienten kommt es zu einer Verschiebung der Lymphozyten vom Lymphknoten ins Blut, die Lymphozytose kann über mehrere Monate persistieren.

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  • Europäisches Forschungsprojekt OPTATIO beim multiplen Myelom: Bedeutung der Mikroumgebung für Prognose und Therapie

    OPTATIO ist ein internationales Konsortium mit zwölf Universitätskliniken und Firmenpartnern, die im Rahmen des 7. Europäischen Rahmenprogramms nach neuen Strategien gegen das multiple Myelom suchen.

    In OPTATIO werden präklinische In-vitro- und In-vivo-Modelle etabliert, die die für die Krankheitsentwicklung und Medikamentenresistenz entscheidenden Funktionen der Knochenmarksumgebung (Microenvironment) beinhalten.

    Die Suche nach neuen Medikamenten hat bereits erste vielversprechende Kandidaten hervorgebracht, die Tumorzellen erfolgreich in ihrer Knochenmarksumgebung eliminieren.

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  • Ernährung und Hämatoonkologie: Nutrition goes science?

    Mangelernährung ist bei Tumorpatienten weit verbreitet und hat gravierende Folgen.

    Eine Tumorkachexie hat sowohl auf die Lebensqualität als auch auf das Überleben beträchtliche Auswirkungen.

    Patienten müssen proaktiv nach dem Ernährungsverhalten befragt werden.

    Eine individuelle Ernährungsberatung verbessert die Überlebensrate der Patienten.

    Therapiepausen, um Patienten „aufzupäppeln“, sollten unbedingt vermieden werden.

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  • Neue direkte orale Antikoagulanzien bei Tumorpatienten

    Prospektive Studien für die Anwendung von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) im Vergleich zur Standardtherapie mit niedermolekularen Heparinen (LMWH) zur Therapie tumorassoziierter Thromboembolien sind noch ausständig.

    LMWH bleiben vorerst Standard in der initialen Therapie thromboembolischer Ereignisse bei Tumorpatienten.

    In der Anwendung von DOAK bei Tumorpatienten mit Vorhofflimmern oder in der Langzeit­therapie von thromboembolischen Ereignissen ist in Hinblick auf mögliche Medikamenten­interaktionen oder chemotherapieassoziierte Nebenwirkungen besondere Vorsicht geboten.

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  • Justum pretium: Gibt es einen gerechten Medikamentenpreis?

    Sozial verträgliche Medikamentenpreise sind der Tatsache geschuldet, dass Gesundheitssysteme nicht dem freien Markt unterliegen. Anders als bei einem Autokauf haben Patienten mit lebensbedrohlicher Erkrankung keine Wahlmöglichkeit.

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  • Highlights von der European Breast Cancer Conference, 9. EBCC, Glasgow, Schottland

    Bolero-2-Studie: längstes Gesamtüberleben beim hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom in einer Phase-III-Studie (sekundärer Studienendpunkt).

    „Practice-changing Abstracts“: Eine Erweiterung des Resektionsrandes führt zu keiner substanziellen Verbesserung der Langzeitergebnisse der Lokaltherapie, wichtiger ist die adjuvante Therapie.

    Invasiv lobuläre Karzinome: Die PCR-Rate nach neoadjuvanter Chemotherapie übersetzt sich bei Patientinnen mit invasiv lobulären Karzinomen nicht in ein längeres Gesamtüberleben (insbesondere nicht bei hormonrezeptorpositiven Tumoren).

    Prestige-Studie: Bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom kann eine effektive Unterdrückung des Östrogenspiegels auch dann erreicht werden, wenn Goserelin in der höheren Dosierung (10,8 mg s. c.) alle 3 Monate verabreicht wird.

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  • Highlights von der 40. EBMT-Jahrestagung: CAR-T-Zell-Immuntherapie bei ALL

    CAR-(Chimeric Antigen Receptor-)transduzierte T-Zellen, gegen CD19 gerichtet (CTL019).

    Diese CTL019-Therapie repräsentiert eine neuartige Strategie für die Behandlung von Patienten mit CD19+-B-Zell-Malignomen.

    Bisher liegen eindrucksvolle klinische Ergebnisse bei refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie, bei ALL-Rezidiv nach allogener HSZT und bei schweren CLL-Fällen vor.

    Andere CD19+-Lymphome würden sich ebenfalls für diese Therapie eignen: diffus großzelliges NHL, follikuläres Lymphom, Mantelzelllymphom.

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Panorama

  • Klinische Studien – eine Herausforderung

    Laut Union Internationale Contre le Cancer (UICC) erhalten derzeit jedes Jahr mehr als 12 Millionen Menschen weltweit die Diagnose Krebs und 7,6 Millionen sterben an einer Krebserkrankung. Die Tendenz ist steigend.

    Experten schätzen, dass im Jahr 2030 jährlich weltweit rund 26 Millionen Menschen an Krebs erkranken und 17 Millionen Menschen daran sterben werden.

    Umso bedeutungsvoller ist es, zukünftig dafür zu sorgen, dass die Entwicklung so genannter „neuer“ Medikamente, welche als wesentlich spezifischer und vielfach nebenwirkungsärmer gelten, voranschreitet und die Zulassung der Neuentwicklungen rasch vor sich gehen kann.

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Personalisierte Medizin

  • „N of 1“-Fallberichte: Detektivarbeit beim Prostatakarzinom – Dem letalen Klon auf der Spur

    „N of 1“-Fallberichte beim Prostatakarzinom: klonale Evolution, Tumorheterogenität, diagnostische Herausforderungen.

    Außergewöhnlich am ersten Fallbericht ist die Tatsache, dass es bei einem Patienten mit Prostatakarzinom 17 Jahre nach der Erstdiagnose gelungen ist, jenen Ursprungsklon zu identifizieren, der letztlich den letalen Phänotyp begründet hat.

    Interessant am zweiten Fallbericht ist der Versuch einer Etablierung molekularer Marker wie PTEN und p53, mit denen aggressive Klone im Rahmen der „aktive surveillance“ besser erfasst werden können.

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  • Mammakarzinom: Genetic Assays – Stellenwert, Daten und zukünftige Entwicklungen

    Multigen-Assays verbessern die individuelle Prognoseeinschätzung bei einigen Subtypen des Mammakarzinoms bedeutend und sind dabei besser reproduzierbar.

    Trotz noch fehlender Evidenz aus den großen Phase-III-Studien werden Multigentests zunehmend in der klinischen Praxis verwendet.

    Eine individuelle Vorhersage zur Verwendung einzelner Medikamente im Sinne einer echten Prädiktion ist mit den kommerziell verfügbaren Tests derzeit nicht möglich.

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  • „Druggable targets“ bei GIST

    Neue Therapieansätze bei GIST inkludieren die bereits erfolgte FDA-Zulassung von Regorafenib.

    Darüber hinaus laufen frühe Studien mit Everolimus, dem Hitzeschockprotein-Inhibitor Retaspimycin und dem Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat.

    Die neuen Therapieprinzipien werden bei Imatinib- und Sunitinib-Resistenz als Monotherapie oder in Kombination mit etablierten Substanzen geprüft.

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Translationelle Onkologie

  • Resistenzmechanismen gegen Platinverbindungen

    Resistenz gegen Medikamente gehört zu den größten Problemen bei der Behandlung von Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium.

    Vereinfacht lassen sich zwei Kategorien an Resistenzmechanismen unterscheiden:

    • Das Medikament erreicht sein Zielmolekül nicht, z. B. durch unzureichende Blutversorgung, reduzierte zelluläre Aufnahme oder rasche Wiederausschleusung bzw. Abbau.
    • Krebszellen „lernen“, mit dem therapeutisch entstandenen Schaden umzugehen, z. B. durch Reparatur, erhöhte Schadenstoleranz oder Abschalten von Signalwegen, welche die Exekution des programmierten Zelltods einleiten.
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