SO 03|2014

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

Editorial

Focus: Seltene Tumoren

  • Vorwort: Wesen der Rare Diseases und Konzepte für die zukünftige Organisation ihrer Versorgung in Österreich und in der EU

    Angelehnt an Vorgaben des Europäischen Rates und des Europäischen Parlaments wurde in Österreich Mitte 2009 mit der Ausarbeitung eines nationalen Aktionsplans für seltene Erkrankungen (NAP.se) begonnen, der nach letzten Feinabstimmungen demnächst an die Bundesministerien übergeben und offiziell publiziert wird.

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  • Therapeutische Zielsetzungen und histologiespezifische Therapieaspekte: Weichteilsarkome

    Zwar ist die Prognose von Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom immer noch begrenzt, jedoch wird das Spektrum an diagnostischen, operativen und medikamentösen Optionen stetig erweitert. In den letzten Jahren erhalten nicht nur konventionelle Chemotherapeutika, sondern auch „targeted therapies“ einen zunehmenden Stellenwert in der Behandlung dieser komplexen Tumorentität.

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  • Knochensarkome

    Patienten mit Knochensarkomen sollen immer interdisziplinär (Radiologie und Nuklearmedizin, Orthopädie, Pathologie, Innere Medizin, Pädiatrie, Radiotherapie, Physikalische Medizin, Psychologie) in einem Knochensarkomzentrum im Rahmen von internationalen Therapieoptimierungsstudien behandelt werden.

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  • Gastrointestinale Stromatumoren

    GIST sind durch eine molekulargenetisch veränderte und permanent aktivierte Tyrosinkinase charakterisiert.

    Für Hochrisikopatienten mit GIST ist eine adjuvante Therapie mit Imatinib für 3 Jahre aktueller Standard.

    Das Spektrum der medikamentösen Therapie bei GIST umfasst nach Imatinib-Versagen mittlerweile 2 weitere Substanzen: Sunitinib für die Zweitlinientherapie und Regorafenib für die Drittlinie.

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  • Neuroendokrine Tumoren der Lunge

    Die histologische Aufarbeitung neuroendokriner Tumoren bedarf einer großen Expertise und sollte an Referenzpathologien durchgeführt werden.

    Molekulare Marker, wie beispielsweise microRNA, sollen in Zukunft helfen, die Subentitäten besser voneinander unterscheiden zu können.

    Aufgrund der Seltenheit der Tumoren sollte bei persistierender, unspezifischer Symptomatik die Differenzialdiagnose Karzinoid nicht vergessen werden.

    Im lokalisierten Stadium ist die Resektion mit Lymphknotendissektion in kurativer Intention Therapie der Wahl.

    Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung steht mit der konventionellen Chemotherapie, der Radionuklidtherapie oder verschiedenen zielgerichteten Therapien mittlerweile ein breites therapeutisches Armamentarium zur Verfügung.

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  • Schilddrüsenkarzinome

    Weltweit zeigt sich eine dramatische Zunahme von Krebserkrankungen der Schilddrüse, die Mortalität an Schilddrüsenkarzinomen ist gering.

    Therapiestandard beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom ist die Thyreoidektomie und Radiojodtherapie.

    Progrediente Patienten mit Radiojodrefraktärität kommen nach Ausschluss lokaltherapeutischer Optionen für eine Systemtherapie in Frage: Zu den neuen zielgerichteten Substanzen zählen Selumetinib, Vandetanib, Cabozantinib sowie zuletzt Sorafenib oder Lenvatinib.

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  • Primäre ZNS-Lymphome

    Das primäre ZNS-Lymphom (PZNSL) ist eine seltene und maligne Tumorerkrankung des zentralen Nervensystems.

    Vor diagnostischer Biopsie sollte nach Möglichkeit die Verabreichung von Kortikosteroiden vermieden werden.

    Die Prognose ist im Mittel schlecht, aber bei ca. 20 % der PatientInnen können durch adäquate Therapie lange andauernde Komplettremissionen erzielt werden.

    Die wesentlichsten Therapieoptionen umfassen hochdosierte MTX-basierte Chemotherapie, Strahlentherapie und autologe Stammzelltransplantation.

    Klinische Studien bei dieser raren Tumorentität setzen multizentrische und multinationale Kooperationen voraus.

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Kongress

  • ASCO 2014: Highlights beim Mammakarzinom

    ALLTO: Trastuzumab über ein Jahr bleibt Standard in der adjuvanten Therapie HER2-positiver Mammakarzinome. Lapatinib wird aber weiterhin seinen Platz im palliativen Setting haben.

    SOFT und TEXT: Optimierung der endokrinen Therapie im adjuvanten Setting bei prämeno­pausalen Patientinnen mit ovarieller Funktionsunter­drückung (GnRH-Analoga, Ovarektomie, Radiatio): Überlegenheit von Exemestan gegenüber Tamoxifen.

    POEMS-Studie: Rolle von GnRH-Analoga zur Prävention des vorzeitigen Versagens der Ovarfunktion bei jungen Brustkrebspatientinnen. Goserelin könnte für den Schutz der ovariellen Funktion unter (neo-)adjuvanter Chemotherapie eine Rolle spielen, der überraschend positive Effekt in Hinblick auf PFS und OS sollte jedoch hinterfragt werden.

    AVATAXHER-Studie: PET-CT kann zur Selektion jener Patientinnen beitragen, die von Bevacizumab im neoadjuvanten Setting profitieren. Wie man diese Patientinnen im Vorfeld näher definieren könnte, ist aber unklar.

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  • ASCO 2014: Vorhersage des Lokalrezidivrisikos: Nutzen multigenomischer Tests in der lokalen Brustkrebstherapie

    Multigenomische Tests (EndoPredict®; PAM50; Oncotype DX®) helfen das Risiko für die Entstehung eines Lokalrezidivs vorherzusagen.

    Hochrisiko in postmenopausalen Östrogenrezeptor-positiven/HER2-negativen Patientinnen bedeutet 4-faches 10-Jahres-Lokalrezidivrisiko gegenüber Niedrigrisiko (10-Jahres-Lokal­rezidivrate unter 2 %).

    Adjuvante Strahlentherapie bei niedrigem Risiko und Mastektomie bei multigenomisch hohem Risiko verbessert die 10-Jahres-Lokalrezidivrate um das 5-Fache.

    Prospektive Studien zur Evaluierung multigenomischer Tests als therapierelevante Werkzeuge müssen folgen.

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  • ASCO 2014: Highlights beim Kolorektalkarzinom: Erstlinientherapie, Erhaltungstherapie, BRAF-Mutation

    CALGB-80405-Studie: Im Ergebnis des Head-to-Head-Vergleichs zwischen EGFR- und VEGF-basierter Erstlinientherapie waren beide Strategien bei KRAS-Exon-2-Wildtyp-Patienten in Hinsicht auf das Gesamtüberleben vergleichbar; Subgruppenanalysen zeigen überraschend Vorteile für Cetuximab + FOLFOX (vs. Bevacizumab + FOLFOX) bzw. für Bevacizumab + FOLFIRI (vs. Cetuximab + FOLFIRI). Für definitive Schlussfolgerungen muss die Gesamt-RAS-Analyse abgewartet werden.

    AOI-KRK-207-Studie, Erhaltungstherapie: Nach einer Induktionstherapie mit 5FU + Oxaliplatin + Bevacizumab wurden Patienten in eine Erhaltungstherapie mit 5FU + Bevacizumab, Bevacizumab-Monotherapie oder Observanz randomisiert. PFS ab Erhaltungsstrategie: 6,2 Monate (5-FU + Bevacizumab), 4,8 Monate (Bevacizumab-Monotherapie) und 3,6 Monate (Observanz); nach 27 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit: kein Unterschied im Gesamtüberleben.

    BRAF-V600E-Mutation: Die Mutation tritt bei etwa 5–10 % der Kolorektalkarzinome auf und bedeutet eine schlechte Prognose. Erste Ergebnisse zur Kombinationstherapie mit Dabrafenib + Trametinib + Panitumumab sind ermutigend.

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  • 50 Jahre ASCO – Fortschritte: Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

    Angiogeneseinhibitor und EGFR-Antikörper erstmals auch beim Plattenepithelkarzinom wirksam.

    Die nächste Generation von Tyrosinkinasehemmern gegen EGFR- und ALK-1-Mutationen überwindet Resistenzen.

    Immuntherapie in fortgeschrittenen Stadien behandelt den Patienten und nicht den Tumor: Das Ziel ist die Aktivierung der körpereigenen Immunantwort.

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  • Ausgewählte ASCO-Highlights aus uroonkologischer Sicht

    Prostatakarzinom:

    Eine chemohormonale Therapie (ADT + Docetaxel) scheint das Gesamtüberleben (OS) von hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinompatienten mit „high volume disease“, welche chemotherapietauglich sind, nachhaltig zu verlängern (Phase-III-Studie CHAARTED).

    Nierenzellkarzinom:

    Nivolumab zeigt Aktivität und immunmodulatorische Wirkung sowie vielversprechende erste Resultate in Kombination mit VEGFR-TKI und Ipilimumab.

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  • ASCO 2014: Interview mit K. Pummer zur CHAARTED-Studie
    Der Artikel ist bereits in der Fachzeitschrift Spectrum Urologie 2/14 erschienen.
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  • Melanom-Highlights vom ASCO

    Adjuvante Melanomtherapie mit Ipilimumab: Ipilimumab (10 mg/kg) konnte in einer Phase-III-Studie der EORTC den primären Endpunkt rezidivfreies Überleben bei Stadium-III-Melanompatienten nach kompletter Tumorresektion von 17,1 Monaten (Placebo) auf 26,1 Monate signifikant verbessern (HR 0,75; p = 0,0013) (mediane Nachbeobachtung: 2,7 Jahre).

    Immunmodulierende Vakzine T-VEC: T-VEC besteht aus einem aktiven viralen Vektor (HSV-1, der zur Replikation in Tumorzellen fähig ist und Tumorzell-Lyse induziert) und aus GM-CSF. Trotz subkutaner Applikation ist ein „systemisches“ Ansprechen auch an Stellen möglich, an denen keine Injektion erfolgte. In der Phase-III-Studie OPTiM konnte der primäre Endpunkt „dauerhaftes Ansprechen“ (partielle oder komplette Remission ≥ 6 Monate) bei 16 % der mit T-VEC behandelten Patienten mit nichtresezierbarem Melanom (Stadium IIIB–IV) erreicht werden, verglichen mit 2 % der Patienten in der mit intraläsionalem GM-CSF behandelten Kontrollgruppe (p < 0,0001).

    Phase-III-Studie COMBI-d bei BRAFV600E/K-mutiertem Melanom: Gegenüber der Mono­therapie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib konnte die Kombination aus Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei Melanompatienten (Stadium IIIC–IV) das Progressionsrisiko um 25 % verringern (HR 0,75; p = 0,035) (medianes PFS: 9,3 vs. 8,8 Monate) und die Ansprechraten verbessern (67 % vs. 51 %, p = 0,0015). Erste Interimsanalysen zeigen auch ein signifikant längeres Gesamtüberleben (medianes Follow-up: 9 Monate).

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  • Wissenschaftliche Höhepunkte des ASCO 2014 – Gynäkologische Malignome

    In der Erstlinientherapie des klarzelligen Ovarialkarzinoms ist die Kombination Irinotecan + Cisplatin nicht effektiver als Carboplatin + Paclitaxel.

    Olaparib und Cediranib zeigen beim serösen G3- bzw. BRCA-mutierten platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv hohe Antitumoraktivität.

    Pazopanib + wöchentliches Paclitaxel ist bei platinresistentem oder -refraktärem Ovarialkarzinomrezidiv signifikant effektiver als Paclitaxel allein.

    Lurbinectedin ist beim platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv signifikant wirksamer als Topotecan.

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  • Cediranib und Olaparib beim Ovarialkarzinom: Viel versprechende Kombination zweier Wirkprinzipien

    Der antiangiogen wirksame TKI Cediranib und der PARP-Inhibitor Olaparib zeigen in vitro und in vivo synergistische Effekte.

    Beim rezidivierten platinsensitiven Ovarialkarzinom können durch die rein orale Kombination von Cediranib und Olaparib gegenüber der Olaparib-Monotherapie signifikante Benefits im Bereich von progressionsfreiem Überleben und Ansprechraten erzielt werden.

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  • EHA 2014: Thrombosetherapie bei Krebspatienten

    Eine akut diagnostizierte Venenthrombose oder Pulmonalembolie wird bei onkologischen Patienten nicht anders behandelt als bei Patienten ohne Tumorerkrankung. Der Unterschied ergibt sich nach der Akutsituation, wenn der onkologische Patient nicht auf Vitamin-K-Anta­gonisten, sondern auf niedermolekulares Heparin eingestellt wird.

    Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen scheint auch der Einsatz von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) vertretbar.

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  • Chronische lymphatische Leukämie: Paradigmenwechsel in Einschätzung der Prognose und Auswahl der Therapie?

    Auf molekularer Ebene downstream des B-Zell-Rezeptors (BRC) ansetzende Medikamente wie der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib oder der PI3-Kinase-Inhibitor Idelalisib sowie der BCL-2-Inhibitor ABT-199 zeigen sehr ermutigende Wirksamkeit bei rezidivierten Patienten mit CLL.

    Sowohl die Kombinierbarkeit mit bereits etablierten Medikamenten wie monoklonalen Antikörpern wie auch die Wirksamkeit bei ungünstiger Zytogenetik eröffnen innovative Behandlungsoptionen.

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  • EHA 2014: Experimentelle Therapie der rezidivierten/refraktären ALL des Erwachsenen: Prognoseverbesserung als Ziel im Salvage-Setting

    Viele erwachsene Patienten mit ALL erleiden nach intensiver Front-Line-Polychemotherapie mit oder ohne allogene Stammzelltransplantation ein Rezidiv, das mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet ist.

    In Erforschung befindliche T-Zell-Therapien, zu denen chimäre Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen und der BiTE®-Antikörper Blinatumomab zählen, zeigen vielversprechende Ergebnisse.

    Mit Blinatumomab konnte in hohen Prozentsätzen ein anhaltendes Ansprechen erreicht werden.

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  • Carfilzomib als neuer Proteasomeninhibitor beim Myelom

    Carfilzomib ist der erste Vertreter einer neuen Generation von Proteasomeninhibitoren, der im Jahr 2012 von der FDA zugelassen wurde und derzeit in etlichen Phase-III-Studien quer durch das Krankheitskontinuum multipler Myelome evaluiert wird.

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  • ASCO 2014: Ausgewählte Highlights aus uroonkologischer Sicht

    Prostatakarzinom: u Eine chemohormonale Therapie (ADT + Docetaxel) scheint das Gesamtüberleben (OS) von hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinompatienten mit „high volume disease“, welche chemotherapietauglich sind, nachhaltig zu verlängern (Phase-III-Studie CHAARTED).Nierenzellkarzinom:u Nivolumab zeigt Aktivität und immunmodulatorische Wirkung sowie vielversprechende erste Resultate in Kombination mit VEGFR-TKI und Ipilimumab.

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Panorama

Personalisierte Medizin

  • Intratumorale Heterogenität in urologischen Tumoren: Von der molekularen Evidenz zu klinischen Implikationen

    Interview mit Dr. Marco Gerlinger, London, UK, anlässlich seines aktuellen Reviews in European Urology über die genetische Tumorheterogenität beim Nierenzell-, Prostata- und Blasenkarzinom.

    Der Review zeigt einige der nächsten wichtigen Schritte in der Zukunft auf:

    • Es gilt herauszufinden, welche Tumoren besonders heterogen sind,
    • welche „Driver“-Mutationen generell davon betroffen sind und
    • wie man am besten Medikamente für häufig auftretende Stammmutationen entwickeln kann.
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  • Das Prostatakarzinom – ein Nachzügler der personalisierten Medizin

    Die molekulare Heterogenität des Prostatakarzinoms führt zu einer Vielzahl an klinischen Erscheinungsbildern.

    Die Therapieoptionen sind erst in den letzten Jahren rasant gewachsen.

    Individualisiertes PSA-Screening ist der erste Schritt zur personalisierten Behandlung.

    Die Zukunft gehört der molekularen Typisierung und genomischen Klassifizierung sowie neuen, gezielten Therapien.

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  • Routine-Gensequenzierung beim Prostata­karzinom – Konsequenzen für die Therapie

    Beim Prostatakarzinom gibt es nur sehr wenige Mutationen, aber eine große genetische Unordnung.

    Viele dieser genetischen Veränderungen sind prognostisch und therapeutisch relevant.

    Durch die Fortschritte bei der Gensequenzierung wird sich die Krebsmedizin fundamental ändern.

    Das komplette Genom eines Tumors kann heute innerhalb einer Woche für ca. 1.000 Euro analysiert werden.

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Translationelle Onkologie

  • Die Suche nach Methoden und Wirkstoffen: Early-Drug-Screening

    Die Erforschung und Entwicklung maßgeschneiderter Screening-Verfahren ist genauso entscheidend wie das Drug-Screening selbst. Das Austrian Drug Screening Institute (ADSI) in Innsbruck bietet beides.

    Das High Content Screening am ADSI basiert auf prädiktiven Wirktests an Zellkulturen, die das Krankheitsgeschehen so realistisch wie möglich widerspiegeln.

    Einmalig ist am ADSI, dass die Analytik unmittelbar in die Entwicklung der zellbiologischen Wirktests einbezogen ist.

    Die analytische Abteilung im ADSI verfügt zudem über Spezialwissen in der Herstellung und Untersuchung von Pflanzenextrakten.

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