SO 01|2016

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
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Editorial

Focus: Precision Medicine in der Onkologie

  • Vorwort: Tage der personalisierten Medizin – Precision Medicine in der Onkologie
    Ende letzten Jahres hat die Veranstaltung „Tage der personalisierten Medizin – Precision Medicine in der Onkologie“ stattgefunden, in deren Rahmen auf Initiative der Medizinischen Universität Wien, des Comprehensive Cancer Centers, namhafte Sprecher darlegen konnten, wo wir stehen und wo die ...Weiterlesen ...
  • Cancer Grand Round: Check-out Checkpoint Inhibitors – Wo stehen wir, und wohin geht die Reise?

    Zu den Besonderheiten der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zählt die lange Ansprechdauer. Es finden sich hohe Einjahresüberlebensraten und die Beobachtung, dass einige Überlebenskurven nicht auf null sinken. Es gibt Langzeitüberlebende.

    In diesem Beitrag von besonderem Interesse ist die Verbindung zwischen den immunologischen und molekularbiologischen Ansätzen.

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  • Vielversprechende Signaltransduktionswege – die Sicht des Klinikers

    „Personalisierte Medizin“ weckt vor allem bei Patienten die Hoffnung auf eine möglichst effektive und nebenwirkungsarme Therapie. Die Neuorientierung pathologischer Klassifikationen, die molekularpathologische Verfeinerung von Subgruppen als Basis der Stratifizierung sowie das Erkennen und Verstehen von Resistenzen sind wichtige Schritte auf diesem Weg.

    Dafür wurden neue Studienkonzepte initiiert. Einschlusskriterien dieser Studien ergeben sich vor allem aus der „molekularen Geografie“ eines Tumors, die sich nicht zwingend an anatomische Grenzen hält.

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  • Erste Ergebnisse der EXACT-Studie: Proof of principle eines neuen Therapiekonzepts

    Die Liste somatischer Genveränderungen mit Relevanz für die Klinik wird von Jahr zu Jahr länger.

    Eine offene Frage für den Kliniker ist, wie man seltene Mutationen in noch selteneren Tumoren adressiert, für die keine Standardtherapien existieren, und wie man Patienten damit nachweislich helfen kann.

    Eine Antwort bietet die EXACT-Studie an der MedUni Wien, in der Patienten in einem molekularen Tumorboard besprochen werden und auf ungewöhnliche Therapiemaßnahmen unüblich lange ansprechen können.

    Die Studie vereint verschiedene neue Konzepte der personalisierten Medizin.

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  • Herausforderungen des PI3K/Akt/mTOR-Pathways beim Nierenzellkarzinom

    mTOR-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom: Bestandteil der Guidelines, aber bescheidene Aktivität.

    Neue Tyrosinkinaseinhibitoren und Immuntherapie lösen Everolimus-Monotherapie in der Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms ab.

    Eine Renaissance für Everolimus in Kombination mit Lenvatinib.

    Neuere mTOR-Inhibitoren: klinisch weniger interessant als auf Basis des Wirkmechanismus erhofft.

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  • Immuntherapie und zielgerichtete Therapie: Zusammenwirken zweier Konzepte − neue Perspektiven zum EGF-Rezeptor

    Der Beitrag geht der Hypothese nach, ob das primäre Target zielgerichteter Therapien immer die Tumorzelle ist oder ob zielgerichtete Therapien auch über das Immunsystem zur Wirkung kommen.

    Am Beispiel des EGF-Rezeptors wird dargestellt, dass der Therapieerfolg weniger von der Expression auf Tumorzellen als vielmehr von der Expression auf tumorinfiltrierenden Makrophagen abhängig sein könnte.

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  • Somatische EGFR-Mutationen: Druggable Targets beim Bronchialkarzinom

    EGFR-TKI-Inhibitoren der 1. und 2. Generation zählen bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und aktivierender EGFR-Mutation zur Standardtherapie.

    Zu den letzten Fortschritten zählt die Entwicklung von EGFR-TKI-Inhibitoren der 3. Generation, die bei Nachweis der EGFR-Resistenzmutation T790M zum Einsatz kommen können.

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  • „Next-generation sequencing“: Bestimmung somatischer Mutationen

    Für die Detektion von somatischen Mutationen werden vorwiegend die DNA-Sequenzierung und auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierende Methoden verwendet.

    Neue Sequenziertechnologien, welche häufig als „next-generation sequencing“ bezeichnet werden, ermöglichen eine massiv gesteigerte Sequenzierleistung und führten zu einer umfassenden genetischen Charakterisierung von Tumoren.

    Tumorerkrankungen werden durch Mutation von Treibergenen, welche zur Entwicklung des neoplastischen Phänotyps beitragen, ausgelöst. Derzeit sind circa 200 Treibergene bekannt, wobei in einem Tumor meist nur 1 bis 8 Treibergenmutationen vorliegen.

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  • Liquid Biopsy: Nachweis somatischer Mutationen in zirkulierender zellfreier Tumor-DNA

    Im Plasma zirkuliert zellfreie DNA, die von normalen Körperzellen, Tumorzellen oder bei Schwangeren vom Fötus stammt.

    Zellfreie Plasma-DNA ist bei Tumorpatienten häufig in Abhängigkeit von der Tumorlast vermehrt.

    Die Analyse zellfreier Plasma-DNA ermöglicht eine nichtinvasive pränatale Diagnostik und bei Tumorpatienten die Identifikation molekularer Targets für die Therapie, ein Monitoring der Tumorlast und die Aufdeckung von Resistenzmechanismen.

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  • CAR-T-Zellen – Präzisionsimmuntherapie

    Die CAR-T-Zell-Technologie beruht auf dem Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation: T-Lymphozyten eines Spenders erkennen und eradizieren maligne Zellen im Empfänger.

    Durch genetische Modifikation des T-Zell-Rezeptors kann die Antigenspezifität der T-Zellen gesteigert werden. Ihre Wirkung richtet sich dann hochselektiv gegen ein bestimmtes Antigen, z. B. gegen CD19 auf Lymphomzellen.

    Die Übertragung des spezifischen Rezeptors auf andere T-Zellen, Ex-vivo-Expansion dieser T-Zellen und In-vivo-Aktivierung und Proliferation erzeugen eine fokussierte, hochpotente Immunantwort.

    Praktisch hat die Methode das Potenzial zur Heilung von Patienten in aussichtslosen Situationen.

    Die erste europäische Studie mit CAR-T-Zellen bei Lymphompatienten läuft derzeit in Wien an.

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Kongress

  • ASH 2015 | Der Stellenwert der Stammzelltransplantation

    Refraktäre AML: Die allogene Stammzelltransplantation bleibt weiterhin die einzige kurative Therapieoption.

    Konditionierung: Bei Patienten mit AML in erster Remission bzw. mit MDS war die myeloabla­tive Konditionierung (MIC) mit einer höheren Überlebensrate assoziiert als die dosisreduzierte Konditionierung (RIC). Auch die behandlungsassoziierte Mortalität und GvHD war in der MIC-Gruppe erhöht.

    Haploidente Stammzelltransplantation stellt eine sofort rasch verfügbare therapeutische Alternative für Patienten mit Hochrisiko-AML/ALL dar.

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  • ASH 2015 | Akute myeloische Leukämie

    Der Tyrosinkinaseinhibitor Midostaurin konnte erstmals als Add-on zur Chemotherapie einen Überlebensvorteil bei der FLT3-positiven AML zeigen.

    Auch für ältere Patienten, die nicht für die Chemotherapie geeignet sind, sind zunehmend Therapieoptionen verfügbar.

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  • ASH 2015 | Chronische myeloische Leukämie

    Individuelle Dosisadaption: „One size does not fit all“ – zwei Drittel aller CML-Patienten, die mit einer Tagesdosis von 400 mg Imatinib behandelt werden, scheinen unterdosiert zu sein und profitieren von einer individuellen Dosisadaptation (OPTIM-Studie).

    Ein dauerhaftes Absetzen von Imatinib scheint bei einem Teil von CML-Patienten möglich zu sein (Update STIM1-Studie).

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  • RESONATE™-Studien bei chronischer lymphatischer Leukämie, BTK-Inhibitor in der Erstlinie

    Ibrutinib, der erste zugelassene Inhibitor von Bruton-Tyrosinkinase (BTK), ist Daten einer Phase-III Studie zufolge auch bei neu diagnostizierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) deutlich und hochsignifikant wirksamer als der alte Standard Chlorambucil.

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  • ASH 2015 | Indolente Lymphome

    Follikuläres Lymphom:

    In der Primärtherapie des follikulären Lymphoms setzten sich zunehmend chemotherapiefreie Strategien durch, wobei ein starkes Augenmerk auf die einzelnen Nebenwirkungsprofile zu legen ist. u

    Im Rezidiv könnten moderne Substanzen wie Venetoclax oder revolutionäre Konzepte wie die CAR-T-Zell-Therapie, jeweils mit Chemotherapie kombiniert, neue Maßstäbe setzen.

    Mantelzell-Lymphom:

    In der Erstlinienbehandlung des Mantelzell-Lymphoms sind MRD- und PET-Negativität höchst prädiktiv.

    Ibrutinib ist beim vorbehandelten Mantelzell-Lymphom signifikant besser als Temsirolimus.

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  • ASH 2015 | Aktuelle Studiendaten zum Hodgkin-Lymphom

    Die Interims-PET-Analyse gewinnt beim Hodgkin-Lymphom zunehmend an Bedeutung in der Therapiesteuerung, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung.

    Brentuximab-Vedotin zeigt in Kombination mit Bendamustin besondere Effektivität im Stadium der rezidivierten/refraktären Erkrankung.

    Das Hodgkin-Lymphom ist besonders sensitiv auf die Behandlung mit PD-1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab).

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  • Highlights beim multiplen Myelom

    Die Überlegenheit der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (im Vergleich zu VRD) konnte hinsichtlich der Remissionsrate, Ansprechtiefe und des PFS bestätigt werden; eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht dokumentiert.

    Immuntherapien erweitern das therapeutische Spektrum beim multiplen Myelom.

    Triplekombinationen eines Proteasominhibitors mit Lenalidomid und Dexamethason (LenDex) sind gegenüber LenDex mit verbessertem Ansprechen, PFS und teilweise auch OS assoziiert.

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  • ABCSG-Jahrestagung | Update Hormontherapie – ist nun alles anders?

    Eine Patientin mit hohem Rezidivrisiko, die nach einer Chemotherapie noch prämenopausal ist, profitiert von der Therapie mit GNRH-Analogon und Aromatasehemmern.

    10 Jahre Tamoxifen ist zwar geringfügig effektiver als 5 Jahre, macht klinisch aber wohl nur Sinn, wenn diese endokrine Therapie die ersten 5 Jahre gut vertragen wurde.

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  • ABCSG-Jahrestagung | Endocrine brain: Kognitive Beeinträchtigungen durch antihormonelle Therapien

    Der Begriff Chemobrain umschreibt kognitive Probleme wie z. B. Erinnerungslücken oder Konzentrationsprobleme unter Chemotherapien.

    Analog dazu wäre auch ein Endocrine brain unter antihormoneller Therapie denkbar.

    Allerdings sind die Effekte selektiver Östrogenrezptormodulatoren auf die kognitiven Funktionen insgesamt als relativ geringfügig einzustufen.

    Studien mit Aromatasehemmern weisen darauf hin, dass, wenn kognitive Einschränkungen zu beobachten sind, diese unter Aromatasehemmern tendenziell kleiner als unter Tamoxifen sind.

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  • ABCSG-Jahrestagung | Register ABCSG 22R: Strukturierte Langzeiterfassung von Nebenwirkungen endokriner Therapien

    Das Wissen um potenzielle Nebenwirkungen endokriner Therapie kann die Compliance durch entsprechende Interventionen verbessern.

    In der Registerstudie 22R der ABCSG werden die Nebenwirkungen einer Therapie mit Goserelin und Tamoxifen über einen längeren Zeitraum dokumentiert.

    Die Lebensqualität (inklusive sexueller Gesundheit und Fertilität) ist für die Gesamtbeurteilung des Therapienutzens enorm wichtig und wird zusätzlich mittels Fragebögen erhoben.

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  • DGHO-Jahrestagung | Therapie des Pankreaskarzinoms: Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten in Sicht

    Liposomal verkapseltes Irinotecan (nanoliposomales Irinotecan, nal-IRI) kombiniert mit 5-FU/LV erzielte bei Gemcitabin-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens.

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  • ASCO GU 2016 in Review | Fortschritte in der Uroonkologie

    Das DNA-Reparatur-defiziente, metastasierte, kastrationsresistente Prostatakarzinom stellt einen neuen molekularen Subtyp dar, der exzellent auf eine PARP-inhibierende Therapie mit Olaparib anzusprechen scheint.

    In der Zweit- oder Drittlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms liefern Subgruppenanalysen der großen Phase-III-Studien CheckMate 025 und METEOR weitere Evidenz für den Nutzen von Nivolumab und Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus.

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  • Highlights vom ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium

    Erste Studien zeigen, dass auch Patienten mit Magenkarzinom von Checkpoint-Inhibitoren profitieren können. Die brennende Frage wird sein, welche Patienten das wirklich sind.

    Von aktueller praktischer Bedeutung ist die NETTER-1-Studie für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms. Die Studie erzielte positive Ergebnisse mit einer Peptid-Radionuklid-Rezeptor-Therapie nach Krankheitsprogression unter einem Somatostatinanalogon.

    Leider negativ war eine Studie mit TDM1 in der Zweitlinientherapie HER2/neu-positiver Magenkarzinome nach Trastuzumab-Versagen. Negativ verlaufen ist auch eine Phase-III-Studie mit Evofosfamid, einer durch Hypoxie aktivierbaren Prodrug in der Therapie des Pankreaskarzinoms.

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