SO 04|2012

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

Editorial

AKTUELL für Sie!

Focus: Akute und chronische Leukämien

  • Vorwort 4/12
    Sehr geehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen!
    Der Schwerpunkt dieser Ausgabe liegt beim Thema Leukämien. Bei der akuten myeloischen Leukämie hat die moderne zytogenetische und molekulargenetische Diagnostik zu einer immer größer werdenden Anzahl an biologischen Subgruppen geführt, auch neue Erkenntnisse in ...Weiterlesen ...
  • Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen 


    Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen erweitern das klassische Konzept der AML-Pathogenese.

    Mutationen in IDH- oder TET2-Genen treten bei jeweils 30 % aller AML-Patienten mit normalem Karyotyp auf – mit mehrheitlich negativer Auswirkung auf Therapieansprechen und Prognose.

    Mutationen in der DNA-Methyltransferase 3A finden sich bei etwa 20 % aller Patienten mit De-novo-AML (noch häufiger bei Patienten mit sekundärer AML) mit mehrheitlich schlechterer Prognose von AML-Patienten. Im Mausmodell erster Hinweis auf Beteiligung am Transformationsprozess hämatopoetischer Stammzellen.

    Veränderungen in histonmodifizierenden Enzymen sind z. B. prognostisch ungünstige Translokationen im Bereich des MLL-Gens und Mutationen im EZH2-kodierenden Gen.

    Die epigenetische Therapie der AML hat bereits begonnen: 5-Azacytidin, Vorinostat, Panobinostat oder Valproinsäure.

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  • Genmutationen bei akuter myeloischer Leukämie 


    Somatische Genmutationen

    • dienen zur Risikostratifizierung
    • tragen u. U. zur Therapieentscheidung bei
    • können sich als Target für zielgerichtete Therapien anbieten
    • werden zunehmend in den Klassifikationsschemata berücksichtigt

    Erst das simultane Auftreten von Klasse-I-Mutationen (Signaltransduktion) und Klasse-II-Mutationen (myeloische Differenzierung) führt zur Entstehung einer AML.

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  • Chronische myeloische Leukämie


    CML vor 10–15 Jahren

    • Verlauf: fatal
    • Prognose: schlecht
    • 7-Jahres-Überleben: 40 %
    • First-Line-Therapie: allogene Stammzelltransplantation, IFN-alpha
    • Second-Line-Therapie: fraglich

    CML heute

    • Verlauf: indolent
    • Prognose: exzellent
    • IRIS-Studie mit Imatinib: Gesamtüberleben nach 8 Jahren: 85 %
    • ENESTnd-Studie mit Nilotinib, DASISION-Studie mit Dasatinib: besseres molekulares Ansprechen in kürzerer Zeit, geringere Progressionsrate
    • Neue Tyrosinkinasehemmer: Bosutinib auch bei TKI-Versagen, Ponatinib auch bei T315I-Mutation

    CML morgen

    • Funktionelle Heilung bis zur Stammzellebene mit zeitlich begrenzten Intervalltherapien
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  • Akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter


    Die ALL des Kindesalters ist eine disseminierte Systemerkrankung, eine Stadieneinteilung wie bei soliden Tumoren ist daher nicht möglich.

    Die Primärdiagnose erfolgt über Blut- und Knochenmarksausstrich

    Typisierung nach morphologischen Kriterien anhand der FAB-Klassifikation/Immunphäno­typisierung

    Therapiestratifizierende Kriterien: ALL-Subtyp, ZNS-Befall, molekulare Aberrationen der Blasten, Blastenzahl bei Diagnose, Kindesalter

    Evaluierung des Therapieansprechens: Anteil leukämischer Zellen im peripheren Blut, Bestimmung der minimalen Resterkrankung

    Therapie

    • Österreichisches KMK-Protokoll (1970er-Jahre): langdauernde Remissionen bei rund 35 %
    • Europäisches Protokoll der BFM-Studiengruppe: Therapiedauer 2 Jahre

    Wesentliche Voraussetzung für die Heilung: rasches und vollständiges Ansprechen (z. B. konsequente Induktionstherapie)

    Potenzielle zukünftige Optionen: BITE-Antikörper Blinatumomab, Bindung von Blasten an künstlich aktivierte T-Zellen

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  • Akute lymphatische Leukämie des Erwachsenenalters


    Häufigste Initialsymptome als Folge zunehmender Knochenmarksinsuffizienz: Blässe, Müdigkeit und Leistungsminderung (Anämie), Fieber und Infektneigung (Granulozytopenie) sowie Blutungsneigung

    Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie bei zwei Drittel der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose

    Diagnostik: Knochenmarkspunktion inklusive Stanzbiopsie und/oder Biopsie eines befallenen Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs mandatorisch

    Wichtigste ungünstige Prognosefaktoren: Alter > 55 Jahre, hohe initiale Leukozytenzahl

    Behandlung

    • Ziel: Eradikation des malignen Klons und Erreichen einer Komplettremission
    • Induktionstherapie mit nachfolgender Konsolidierung entsprechend GMALL-Protokollen
    • Rituximab bei CD20+ ALL
    • Imatinib bei BCR-ABL-positiver ALL
    • Ein- bis zweijährige Erhaltungstherapie

    Allogene Stammzelltransplantation

    • beste Ergebnisse bei Hochrisikopatienten in 1. Komplettremission
    • indiziert bei Standardrisikopatienten mit minimaler Resterkrankung
    • dosisreduziert bei älteren „fitten“ Patienten

    Neue Substanzen: Blinatumomab, Epratuzumab, Alemtuzumab, Gemtuzumab-Ozogamicin, FLT3-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, neuere Purinanaloga und γ-Sekretase-Inhibitoren

    ZNS-Prophylaxe hat entscheidenden Stellenwert

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  • Chronisch lymphatische Leukämie 


    Für jüngere und belastbare Patienten: Therapie der Wahl ist die Kombination von Fludarabin, Zyklophosphamid und Rituximab (FCR).

    Für weniger belastbare Patienten ist ein angepasstes Vorgehen mit weniger intensivem Chemotherapiepartner (z. B. Bendamustin) gerechtfertigt. Eine wichtige Rolle von Rituximab ergibt sich zuletzt auch für diese Gruppe aus indirekten Vergleichen.

    Patienten mit Deletion 17p: wenn möglich Kandidaten zur allogenen Stammzelltransplantation bereits im frühen Therapieverlauf und Kandidaten für klinische Studien

    Wichtiges Forschungs-Therapieziel für junge fitte CLL-Patienten: Erreichen einer MRD-Negativität

    Konzepte der Erhaltungstherapie sind in Testung: z. B. Vertiefung des Remissionsstatus nach variabler Intensität der Induktionstherapie: Mabtenance-Studie der AGMT

    CD-20-Antikörper Ofatumumab: wirksam auch bei mehrfach refraktären CLL-Patienten

    Neue Substanzen

    • Immunmodulierende Substanz Lenalidomid: interessant im Rahmen der Induktions- und Erhaltungstherapie
    • neue Kinase-Inhibitoren: Bemerkenswert hohe Ansprechraten und dauerhafter Therapieerfolg in frühen klinischen Studien
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Kongress

  • EANO 2012: 10. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Neuroonkologie


    Hirntumoren zählen zu den belastendsten Tumorentitäten, auch für Angehörige von Gliompatienten.

    Über die Ganzhirnbestrahlung hinaus werden neue Konzepte zur Prävention und Therapie von Hirnmetastasen realisiert.

    Österreich ist mit Vakzinierungsstrategien im Spitzenfeld der Forschung.

    Gliome scheiden Mikrovesikel ab. Sie enthalten Tumor-RNA, werden von zirkulierenden Plättchen aufgenommen und eröffnen neue Diagnosemöglichkeiten.

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Palliativmedizin

  • Senkung der Kostenspirale in der Krebsbehandlung und die Frage: Welchen Beitrag kann die Palliativmedizin leisten?

    Chemotherapie wenige Wochen vor dem Sterben: Hohe Kosten durch wiederholte Therapie­versuche mit Neben­wirkungen, die stationäre Aufenthalte erfordern können

    Späte Nutzung der Palliativmedizin trotz gegenteiliger Empfehlungen

    Neuausrichtung der Therapieziele: Symptomkontrolle, Schmerztherapie und offene Diskussion über die Gestaltung der verbleibenden Lebenszeit

    Tumorspezifische Maßnahmen überdenken: Betrachtung des Menschen als Ganzes unter Berücksichtigung seiner innersten Bedürfnisse

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Panorama

  • Neue klinische Studiendirektive der Europäischen Kommission 


    Unnötige bürokratische Auflagen, die zu einer Verzögerung klinischer Studien führen, führen auch zu einer langsameren Adaption innovativer Therapien: für Patienten eine vertane Chance, für Sponsoren ein finanzieller Verlust

    Die neue EU-Direktive verspricht Erleichterungen für akademische Studien im Bereich der Versorgungsoptimierung mit bereits zugelassenen Substanzen.

    Förderungskultur wissenschaftlicher klinischer Studien in Österreich: marginal bis inexistent

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  • Bendamustin beim indolenten Non-Hodgkin-Lymphom und bei der CLL


    Rituximab-Bendamustin wird beim therapiebedürftigen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom vielfach als Therapie der Wahl gesehen (StiL-Studie)

    Interessanter Ansatz bei chronischer lymphatischer Leukämie: Kombination von Ofatumumab und Bendamustin

    Fallserien zeigen die Möglichkeit eines Bendamustin-„Retreatments“ nach längerem therapiefreien Intervall

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Personalisierte Medizin

  • „Drugable Targets“ beim Nierenzellkarzinom


    Biomarker sind das Um und Auf der personalisierten Medizin.

    Tumorrelevante Schlüsselmoleküle sind charakterisiert und bieten sich als „drugable Targets“ zur klinischen Evaluierung an.

    Neue Ansätze beim Nierenzellkarzinom: Angiopoietin-Inhibitoren, FGF-Inhibitoren (Dovitinib), Unterdrückung von Interleukin-6, T-Zell-stimulierende Immuntherapie mit Anti-PD-1-Antikörper, Met-Inhibitoren

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Translationelle Onkologie

  • Charakterisierung des FGF-Rezeptors


    Es gibt vier verschiedene FGF-Rezeptoren und 18 Liganden.

    Autokrine Stimulation: FGF-Rezeptor-tragende Tumorzellen produzieren ihre eigenen Liganden.

    Ligandenunabhängige dauerhafte Stimulation: durch aktivierende Mutationen am FGFR-Gen, z. B. bei Harnblasenkarzinom, Lungenkarzinom

    FGF-Signale fördern u. a. die Neoangiogenese.

    Mögliche synergistische Effekte mit EGFR- oder B-raf-Inhibitoren

    Frühe klinische Studien mit zumindest 5 Substanzen verschiedener Firmen

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