SO 05|2011

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski

Editorial

Focus: Stammzellenforschung in der Onkologie

  • Tumorstammzellforschung: Wenige sind mehr …
    „Stammzellen“ haben etwas Zwielichtiges an sich: Einerseits sind sie die Basis für die Entwicklung aller mehrzelligen Lebewesen und die Quelle der Regeneration unseres Organismus, andererseits werden Stammzellen auch für die Entstehung und Persistenz maligner Erkrankungen verantwortlich gemacht. Bei der Betrachtung ...Weiterlesen ...
  • Paradigmenwechsel von der Klonalität zur Tumorstammzelle?

    KONTEXT: Die Identifizierung und Charakterisierung von Tumorstammzellen ermöglicht effizientere Therapien für eine zunehmende Zahl von Krebserkrankungen und Leukämien. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es aber notwendig, festzustellen, welche Tumoren dem Stammzellmodell folgen und wo dieses Konzept insofern modifiziert werden muss, als zusätzliche Modelle wie jenes der klonalen Evolution einbezogen werden. Systembiologische Analysen integrieren die Ergebnisse verschiedener experimenteller Ansätze, auf denen diese Modelle beruhen. Die Erforschung der genetischen und epigenetischen Heterogenität von Tumor(stamm)zellen ist ein Meilenstein auf dem Weg zu individuell angepassten Therapiekonzepten in der Onkologie.

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  • Was unterscheidet die Tumorstammzelle von der normalen Stammzelle?

    Seit wenigen Jahren hat sich das Konzept der Tumorstammzellen etabliert. Über ihre Eigenschaften kann man viel von den normalen Stammzellen lernen. Zusätzlich ist es wichtig, Unterschiede zwischen beiden Arten von Stammzellen aufzuzeigen, um diese gegebenenfalls therapeutisch auszunutzen.

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  • Neue Konzepte in der Krebsforschung – Welche Alternativen gibt es zum Stammzellmodell?

    KONTEXT: Die Fortschritte der Krebsforschung erfolgen durch die Etablierung neuer Ideen und Konzepte, wie zum Beispiel der Entdeckung der Onkogene, Etablierung der Immuntherapie, Entdeckung der Multidrugresistenz, Tumortherapie durch Inhibition der Neoangiogenese, Induktion der Apoptose als Zelltodmechanismus der Tumorzellen und der zielgerichteten Therapie gegen Wachstumsrezeptoren und Kinasen. Die Stammzellhypothese im engeren Sinne versucht die Erkenntnisse in Bezug auf hämatopoetische pluripotente Stammzellen auf die soliden Krebserkrankungen zu übertragen. Nach ihr erfolgt das Tumorwachstum durch eine begrenzte Anzahl spezieller Zellen, die zur Selbsterneuerung fähig sind, im Gegensatz zu den rasch wachsenden Progenitorzellen und differenzierten Tumorzellen, die die Hauptmasse des Tumors bilden. Das große Interesse an diesem Konzept wird auch durch die Zahl der entsprechenden Publikationen belegt, die vom Jahre 2003 von unter 100 Studien auf dem hämatologischen Sektor auf annähernd 800 Veröffentlichungen im Jahre 2010 über solide Tumoren angestiegen sind. Das Stammzellmodell ist ein hierarchisches Modell, im Gegensatz zum stochastischen, klonalem Modell der malignen Erkrankungen, das auf einer zufälligen Akquisition von Mutationen und klonaler Selektion der am besten angepassten Krebszellen in Bezug auf das Mikroenvironment und die Therapie beruht (Abb.). Die Attraktivität der Stammzellhypothese liegt in der Möglichkeit, durch Elimination einer kleinen Subpopulation den Tumor radikal zu treffen und nicht wie im klonalen Modell ständig neu generierte (resistente) Zellvarianten bekämpfen zu müssen. Obwohl viele Stammzellmarker, Isolierungsmethoden, Xenograftmodelle, spezifische Genexpressionsmuster und selektive Wirkstoffe gefunden beziehungsweise entwickelt wurden, ist das Stammzellmodell für Karzinome nach wie vor eine nicht bewiesene Hypothese.

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  • „Unsterblichkeit“ von Tumorstammzellen?

    KONTEXT: Das Potenzial der langfristigen Selbsterneuerung (stem cell self renewal) gilt als eines der wichtigsten Charakteristika von Tumorstammzellen (cancer stem cells, CSC), aber auch von langfristig „in vitro“ kultivierten Tumorzellen, die keinen „klassischen“ Stammzell-Phänotyp (mehr) aufweisen. Eines der extremsten Beispiele für die „Unsterblichkeit“ beziehungsweise die scheinbar unbegrenzte Fähigkeit zur Regeneration derartiger neoplastischer Zellen bieten sicher die HeLa-Zellen, die dank dieser Fähigkeit bereits seit über 60 Jahren nach dem Tod der damals 31-jährigen Patientin kultiviert werden (Skloot, 2010). Seit den 50er Jahren des vorigen Jahrhunderts dienten HeLa-Zellen als Modellsystem für über 65.000 wissenschaftliche Publikationen. In den letzten Jahren werden aber in zunehmendem Maße embryonale Stammzellen aus Modellorganismen (vorzugsweise der Maus) herangezogen, aus denen man mit einem Cocktail von Transkriptionsfaktoren Vorstufen für verschiedene Zelltypen erzeugen kann. Der Vorteil dieser Modelle ist, dass man in diesen Systemen die Mechanismen der CSC-Entstehung und Persistenz untersuchen kann (Hyman and Simons, 2011).
    Wenn das CSC-Konzept auch weitgehend anerkannt ist, so bleiben also nach wie vor doch noch viele Fragen offen, auch was die spezifischen Nachweisverfahren derartiger CSC sowie ihre biologischen Eigenschaften betrifft, die als gezielte Ansatzpunkte für Therapien dienen könnten. Auch die zum Teil recht ausgeprägte Heterogenität neoplastischer Stammzellen innerhalb eines Tumors und die Beobachtung, dass nicht alle CSCs-Tumoren induzieren können, war der Anlass für eine kritische Auseinandersetzung mit dieser Thematik im Rahmen der „Year 2011 Working Conference on CSCs“, die vom 2. bis 4. September dieses Jahres in Wien abgehalten wurde. In der Konferenz wurde auch mehrfach betont, dass die Möglichkeiten der aktuellen Nachweisverfahren begrenzt sind und dass es trotzdem das Ziel der Stammzellforschung bleiben muss, die Erkenntnisse in neuen Therapieverfahren zu nutzen, mit dem Endziel, über eine spezifische Vernichtung der CSC in den PatientInnen bessere kurative Therapieansätze zu entwickeln.

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  • Entstehung von Tumorstammzellen: Bedeutung von Umweltfaktoren, Ernährung, DNA-Reparatur-Enzymen und Epigenetik

    Zellen unseres Körpers sind ständig in Kontakt mit Einflüssen, die DNA-schädigend wirken. UV-Strahlung, ionisierende Strahlung, Entzündungsprozesse, Krankheitserreger, Umweltgifte und Stress im weitesten Sinne rufen DNA-Schäden hervor. Zellen haben hierfür ein enormes Register an Enzymen hervorgebracht, die diese Schäden beheben und somit einer dauerhaften Mutation entgegenwirken.

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  • Tumorpromotor oder Tumorsuppressor? – Bedeutung der Sirtuine in der Prävention und Pathogenese von Krebserkrankungen

    KONTEXT: Basierend auf der Tatsache, dass sowohl die Expression als auch die Aktivität von Sirtuinen bei manchen Krebserkrankungen hoch- und bei anderen herunterreguliert sein können, wird derzeit noch kontrovers diskutiert, ob Sirtuine die Entstehung und Progression von Krebserkrankungen supprimieren oder eher fördern. Deshalb ist momentan noch völlig unklar, in welchem Umfang und unter welchen besonderen Umständen Sirtuin-Aktivatoren bzw. -Inhibitoren bei der Behandlung von altersbedingten Erkrankungen und Krebs eingesetzt werden können. In diesem Übersichtsartikel stellen wir die Highlights der Sirtuin-Forschung zusammen, um die Mechanismen, mit deren Hilfe Sirtuine die Pathogenese der zellulären Malignität beeinflussen, besser zu verstehen.

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  • Knochen und Stammzelle

    Die beiden Gegenspieler im Knochen sind die knochenaufbauenden Zellen, die Osteoblasten,  und die knochenabbauenden Zellen, die Osteoklasten. Die Ersteren differenzieren aus mesenchymalen  Stammzellen (MSC), während die Osteoklasten aus hämatopoetischen Stammzellen (HSC) entstehen.  Beide Stammzelltypen werden in der Stammzellnische (SCN) gefunden und beeinflussen einander  bei der Differenzierung.

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  • Etablierte Konzepte und zukünftiges Potenzial – Die gesunde Stammzelle in der Therapie

    KONTEXT: 1959 erfolgte die erste erfolgreiche Stammzelltransplantation. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation war die erste Stammzelltherapie überhaupt, sie war die erste Immuntherapie für bösartige Erkrankungen sowie ein erstes Beispiel für individualisierte Krebstherapie, also der Beginn einer immer aktueller werdenden „personalisierten Medizin“ (Jenq und van den Brink, 2010). Indikation war eine akute myeloische Leukämie (Thomas et al., 1959), Spenderin war die (genetisch idente) Zwillingsschwester der damals zweijährigen Patientin. Die prinzipielle Überlegung beruhte auf erfolgreichen Tierexperimenten, bei denen Knochenmark nach supraletaler Bestrahlung erfolgreich durch Spendermark ersetzt worden war. Seither wurde die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen zu einem Routineverfahren weiterentwickelt und stellt für eine Reihe spezi – fischer Indikationen in der Hämatoonkologie die Therapie der Wahl dar.

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  • Dosisreduzierte Konditionierung, Nabelschnurblut, extrakorporale Photopherese bei GVHD – Neue Konzepte der Stammzelltransplantation

    KONTEXT: Die allogene Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation stellt eine etablierte kurative Therapieoption für ausgewählte Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen dar. In den vergangenen Jahren wurde Knochenmark in hohem Ausmaß durch Blutstammzellen als Stammzellquelle ersetzt. Dosisreduzierte Konditionierungsregime erlauben die erfolgreiche Therapie älterer und multimorbider Patienten. Eine Separationsmöglichkeit der Graft-versus- Host-Erkrankung vom Graft-versus-Leukämie-Effekt wäre wünschenswert, um die transplantassoziierte Morbidität zu reduzieren und die wirksame Eradizierung maligner Erkrankung sicherzustellen.

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  • Möglichkeiten und Grenzen – Integrierte, biopsychosoziale Versorgung von KrebspatientInnen durch intensivierte hausärztliche Betreuung

    KONTEXT: Der von uns empfohlene Ansatz zur integrierten Versorgung von Krebspatienten strebt nach einer Balance zwischen erreichbarer Lebensqualität, optimaler onkologischer Therapie bzw. Palliation und Aufrechterhaltung der familiären und sozialen Integration. Diese Balance muss für und mit jedem Krebspatienten immer wieder aufs Neue gesucht werden. Voraussetzung ist ein kompetenter und über den Zustand des Patienten informierter ärztlicher Berater, ein Arzt des Vertrauens. In diesem Beitrag rekapitulieren wir die Rolle des Hausarztes in der integrierten Versorgung von Krebspatienten, wobei wir insbesondere der (behaupteten) patientenzentrierten Arbeitsweise und den Aufgaben in der Patientenschulung und -beratung nachgehen. Unter Heranziehung der wissenschaftlichen Literatur inklusive unserer eigenen Arbeiten versuchen wir zu beantworten, welche Evidenz für die dem Hausarzt unterstellte Bedeutung für die biopsychosoziale Betreuung von Krebspatienten vorliegt, welche Aufgaben dieser wahrnimmt und welche ihm von einer verbesserten integrierten Versorgung übertragen werden sollten. Sowohl die Versorgungsforschung in der Allgemeinmedizin als auch die translationale Onkologie suchen international nach Konzepten zur Verbesserung der Schnittstellen zwischen dem stationären und dem niedergelassenen Bereich. Eine zeitnahe Befundübermittlung seitens der onkologischen Abteilungen zur Ermöglichung einer verbesserten Patientenberatung durch Hausärzte, das Erkennen psychosozialer Aspekte des Krankseins und deren Bearbeitung sowie die vermehrte Einbeziehung des familiären und sozialen Kontexts wären Möglichkeiten, um die biopsychosoziale Versorgung von Krebspatienten zu optimieren.

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Palliativmedizin

  • Teil I, Patientenverfügung – Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht im Vergleich

    KONTEXT: Im Arzt-Patienten-Verhältnis spielen rechtliche Regelungen eine wichtige Rolle: Zu den wichtigsten Bestimmungen gehören jene über die Einwilligung in die Heilbehandlung. Mehrere Gesetze (z. B. ABGB, Patientenverfügungsgesetz) enthalten Regelungen über die Einwilligung in medizinische Behandlungen. Patienten werden zunehmend mündiger und nutzen die rechtlichen Möglichkeiten zur Selbstbestimmung, da jede medizinische Maßnahme nur mit wirksamer Zustimmung des einsichts- und urteilsfähigen Patienten vorgenommen werden darf. Wer einen Patienten ohne dessen Einwilligung, wenn auch nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft, behandelt, handelt rechtswidrig. Aus diesem Grund ist es für alle Angehörigen des Gesundheitsbereiches unbedingt erforderlich, die rechtlichen Regelungen im Zusammenhang mit der Einwilligung zu kennen. Im ersten Teil dieses Artikels werden Aspekte der Patientenverfügung erörtert und im zweiten Teil der Vorsorgevollmacht gegenübergestellt.

     

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Panorama

  • Bendamustin beim „aggressiven Lymphom“

    Bendamustin, meist in Kombination mit Rituximab verabreicht, ist mittlerweile eine zugelassene Standardtherapie bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Es gibt aber bereits einige klinische Daten zum Einsatz bei aggressiven NHL, wobei hier wiederum zwischen dem diffus-großzelligen B-Zell-NHL (DLBCL) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL) zu unterscheiden ist. Seitens des Autors wurde der Versuch unternommen, die Datenlage zu analysieren und daraus praxisrelevante Schlussfolgerungen zu ziehen.

     

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  • Antiemetische Therapie – Update 2011 der ASCO-Guidelines

    Unter Berücksichtigung neuer klinischer Informationen wurden die Empfehlungen der ASCO zur Prävention von Erbrechen und Übelkeit unter Chemotherapie (Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting – CINV) bzw. Radiotherapie (RINV) 2011 zum zweiten Mal aktualisiert.

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  • Klinischer Alltag: Leitliniengerecht und patientenorientiert – Versorgungsrealität der medikamentösen Therapie beim Nierenzellkarzinom

    Rund 10 neue Nierenzellkarzinom-Patienten wurden 2011 an der Universitätsklinik für Urologie in Graz betreut. Als sehr compliant bezeichnet Univ.-Prof. Dr. Richard Zigeuner die ambulant betreuten Patienten mit metastasiertem Nierenzelltumor (mRCC). Heilbar ist das mRCC nicht, aber mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten steht den betreuenden Ärzten ein Portfolio an wirksamen Substanzen zur Verfügung. Im Gespräch mit SPECTRUM ONKOLOGIE erläutert Prof. Zigeuner die Versorgungsrealität zwischen Leitlinien und individuellen Patientensituationen aus der klinischen Praxis.

     

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Translationelle Onkologie

  • Zwischen Präklinik und Klinik – Neue therapeutische Strategien beim Melanom

    Das Melanom, der häufigste metastasierende Tumor der Haut, stellt im Stadium der Fernmetastasierung eine große therapeutische Herausforderung dar. Durch rezente Erfolge mit dem B-raf-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) und dem immunaktivierenden Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) gibt es erstmals zwei Therapeutika, die einen Überlebensvorteil in dieser Patientengruppe zeigen konnten. Trotz dieser ermutigenden Daten profitiert aber nach wie vor nur ein Teil der Patienten von diesen Therapien, so dass für viele Patienten weiterhin nur eine palliative Chemotherapie zur Verfügung steht. Aus diesem Grund ist die fortlaufende Verbesserung existierender Therapiestrategien und auch die Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten von besonderer Bedeutung.

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  • Individuelle Dosisanpassung in der Tumortherapie

    Obwohl in den letzten Jahren im Bereich der Tumortherapie viele interessante neue Arzneistoffe entwickelt wurden, war die Mortalität bei vielen Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren gleich bleibend hoch. Dies hat sich auch durch die so genannten „Targeted Therapies“ bislang nicht wesentlich geändert. In diesem Artikel soll gezeigt werden, dass nicht nur durch Innovationen Verbesserungen in patientenrelevanten Endpunkten (z. B. progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben) erreicht werden können, sondern auch durch eine gezielte individuelle Dosisanpassung.

     

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